Tumore al pancreas: cause, sintomi e cure disponibili

Con il termine “tumore al pancreas” si fa riferimento a tumori, benigni o maligni, che colpiscono il pancreas, sia nella sua parte esocrina che nella sua parte endocrina.

Come è fatto il pancreas?

Il pancreas è una grande ghiandola, situata in profondità nell’addome tra lo stomaco e la colonna vertebrale. Questo organo è suddiviso in tre parti: la testa, il corpo e la coda. La testa è la porzione più voluminosa, circondata dalle anse intestinali (nello specifico quelle del duodeno), e presenta un piccolo restringimento chiamato collo, che si collega direttamente all’altra parte dell’organo. Il corpo ha una forma allungata e rappresenta il segmento intermedio. La porzione terminale, definita coda, è un tratto assottigliato a contatto con la milza.

Il pancreas svolge una doppia attività:

produce enzimi fondamentali alla digestione di proteine, lipidi e zuccheri - attività esocrina;
rilascia ormoni, tra cui insulina e glucagone, nel sangue (fondamentali per la regolazione dei livelli degli zuccheri) ad opera delle isole del Langerhans - attività endocrina;‍

Quanti tipi di tumore al pancreas esistono?

I tumori che colpiscono la parte esocrina sono circa il 95%. L’adenocarcinoma duttale (PDAC), il maggiormente diffuso (90% dei casi), si origina nei dotti che trasportano gli enzimi digestivi. Il 60-70% circa degli adenocarcinomi duttali si sviluppa nella testa del pancreas, il 15% nel corpo ed il 10-15% nella coda.

I tumori che colpiscono la porzione endocrina del pancreas, o tumori neuroendocrini (NETs), invece, sono molto più rari e rappresentano circa il 5% di tutte le neoplasie pancreatiche.

Quanto è diffuso il tumore al pancreas?

Il tumore del pancreas è una forma di cancro molto aggressiva che ogni anno colpisce un gran numero di persone. Nel 2020 sono stati diagnosticati quasi 500 mila nuovi casi e si sono registrati circa 466 mila decessi in tutto il mondo.

Si prevede che nei prossimi anni l’incidenza aumenterà notevolmente, diventando la seconda causa di morte per tumore.

L’aumento dell’incidenza è in relazione a due fattori:

la maggiore longevità della popolazione: questo tumore, infatti, colpisce con maggiore frequenza le persone anziane;
lo stile di vita.

Nonostante negli ultimi anni gli strumenti diagnostici si siano evoluti, la mortalità dell’adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC) resta ancora molto elevata: infatti, presentandosi prevalentemente come patologia asintomatica, viene spesso diagnosticato quando ormai è ad uno stadio talmente avanzato da non permettere la sua asportazione chirurgica. Inoltre, le terapie utilizzate attualmente in clinica, non riescono a migliorare significativamente la sopravvivenza dei pazienti.

Tumore al pancreas: ecco i sintomi a cui stare attenti

Sfortunatamente la maggior parte delle persone affette da tumore al pancreas non presenta sintomi durante le prime fasi di sviluppo. Anche se presenti, si tratta comunque di disturbi talmente vaghi che diventa difficile identificarli e attribuirli a questa patologia. Generalmente i sintomi diventano osservabili quando il tumore si trova ad uno stadio avanzato, invadendo altri organi oppure ostruendo i dotti biliari.

I sintomi più frequenti sono:

perdita di peso
perdita di appetito
comparsa di ittero (colorazione giallastra della cute e di altri tessuti corporei)
dolori addominali o alla schiena
nausea e vomito
forte debolezza.

Più raramente può insorgere infiammazione dei dotti biliari (colangite), pancreatite, trombosi venosa e, nel 13-20% dei casi, diabete.

Che cos’è il microambiente tumorale e che ruolo ha nel tumore al pancreas?

E’ ormai assodato che il microambiente del carcinoma del pancreas, caratterizzato da abbondante fibrosi, gioca un ruolo fondamentale nelle varie fasi di progressione del tumore. Esso è costituito da diversi tipi cellulari non tumorali (cellule stellate, fibroblasti, cellule immunitarie, cellule endoteliali dei vasi sanguigni e linfatici) contenute in una densa matrice extracellulare. Queste cellule, che nel pancreas sano contribuiscono a mantenere la normale funzionalità dell’organo e contrastano l’insorgenza del tumore, una volta attivate dal tumore stesso stimolano la sua progressione, riducendo l’effetto della chemioterapia e di nuove terapie efficaci su altri tipi di tumori (immunoterapie e terapie target).

Il microambiente del PDAC, quindi, non costituisce solo una barriera meccanica attorno alle cellule tumorali, ma è attivamente coinvolto nei meccanismi di crescita, di invasione e di metastatizzazione.

Tumore al pancreas: quanto tempo impiega per progredire dalle prime fasi fino a diventare metastatico?

Il tumore al pancreas progredisce molto lentamente: può impiegare, infatti, dai 10 ai 20 anni per il completo sviluppo. Durante il lungo periodo di latenza, ovvero nella fase iniziale in cui i sintomi non sono ancora visibili, nel pancreas si accumulano lesioni precancerose o pre-invasive.

Le tipologie di lesioni pre-invasive identificate sono tre:

lesioni neoplastiche intraepiteliali pancreatiche (PanIN): queste lesioni sono le più frequenti e classificate in tre stadi in base ai cambiamenti della forma delle cellule che la compongono. Durante gli stadi iniziali (PanIN-1A, PanIN-1B) le cellule dei dotti cominciano ad allungarsi e a produrre mucina. Con l’avanzare della malattia, aumentano le anomalie nei nuclei e la disorganizzazione architettonica (PanIN-2, PanIN-3) fino a quando l’epitelio non è completamente sostituito. Dallo sviluppo di queste lesioni si arriva alla formazione del carcinoma invasivo, che avviene parallelamente all’accumulo progressivo di mutazioni genetiche e alle alterazioni dell’ambiente che circonda il tumore (microambiente tumorale);
lesioni papillari mucinose intraduttali (IPMN): queste lesioni crescono all’interno dei dotti sotto forma di cisti, le quali producono un liquido denso contenente aggregati di mucina;
cistoadenomi mucinosi (MCN): queste lesioni sono costituite maggiormente da singole cisti contenenti mucina.

Il tumore al pancreas è una patologia ereditaria?

Si stima che solo il 5-10 % dei tumori pancreatici siano attribuibili a fattori di rischio ereditari, nonostante l'insorgenza della patologia sia strettamente correlata ad alterazioni genetiche. Ogni stadio, infatti, ha la sua firma molecolare, ovvero il suo set di mutazioni che aumenta con il progredire della malattia.

Esistono poi alcune malattie rare, trasmesse geneticamente, che aumentano notevolmente il rischio di sviluppo del tumore al pancreas:

la sindrome di Peutz-Jeghers, una poliposi del tratto gastrointestinale, caratterizzata da una mutazione nel gene STK11/LKB;
la sindrome del melanoma-nevo multiplo atipico familiare con mutazioni nel gene CDKN2;
la sindrome di Lynch con mutazioni di geni importanti per la riparazione del DNA.

Anche le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, associate principalmente al carcinoma dell’ovaio e della mammella, predispongono allo sviluppo del tumore del pancreas.
Le mutazioni genetiche più frequenti che avvengono nelle lesioni preinvasive (PanIN), e successivamente nel PDAC, sono a carico di KRAS, TP53 e p16, geni associati alla regolazione della crescita cellulare. Infine, altri geni le cui mutazioni sembrano essere associate alla comparsa del tumore al pancreas sono CDKN2 e Smad4/DPC4.

Tumore al pancreas: ecco i sintomi a cui stare attenti

Sfortunatamente la maggior parte delle persone affette da tumore al pancreas non presenta sintomi durante le prime fasi di sviluppo. Anche se presenti, si tratta comunque di disturbi talmente vaghi che diventa difficile identificarli e attribuirli a questa patologia. Generalmente i sintomi diventano osservabili quando il tumore si trova ad uno stadio avanzato, invadendo altri organi oppure ostruendo i dotti biliari.

I sintomi più frequenti sono:

perdita di peso
perdita di appetito
comparsa di ittero (colorazione giallastra della cute e di altri tessuti corporei)
dolori addominali o alla schiena
nausea e vomito
forte debolezza.

Più raramente può insorgere infiammazione dei dotti biliari (colangite), pancreatite, trombosi venosa e, nel 13-20% dei casi, diabete.

Come si esegue la diagnosi del tumore al pancreas?

A causa della posizione “poco accessibile” dell’organo, il tumore del pancreas è difficile da diagnosticare.

Una diagnosi efficace e non invasiva, mediante il dosaggio di specifiche molecole nel sangue avrebbe un grosso impatto sulla sopravvivenza dei pazienti. L’ideale sarebbe utilizzare biomarcatori circolanti capaci di segnalare la presenza di PDAC fin dalle sue prime fasi di sviluppo. CA19.9 è il biomarcatore correntemente utilizzato per rilevare la presenza del tumore al pancreas. La variazione dei livelli di CA19.9 nel tempo, viene utilizzata anche per monitorare la risposta ai trattamenti farmacologici.

Questo biomarcatore, purtroppo, non viene espresso dal 20% della popolazione. Per questo motivo sono in corso studi per la scoperta e l’utilizzo combinato di altri marcatori, derivati sia dal tumore sia dal microambiente tumorale, da affiancare a CA19.9.

Per diagnosticare il tumore al pancreas vengono inoltre utilizzate tecniche di analisi di immagine complementari che consentono la riproduzione della struttura anatomica dell’organo:

la tomografia computerizzata (CT);
la risonanza magnetica (MRI), che consente l’identificazione del tumore agli stadi precoci attraverso un’analisi dei cambiamenti morfologici sia dell’organo stesso. Inoltre, la risonanza fornisce una valutazione dettagliata delle vie biliari ed offre un’elevata sensibilità nell’identificazione di lesioni epatiche;
l’ecoendoscopia (EUS), utilizzata come strumento supplementare per identificare i linfonodi invasi e per valutare il rapporto tra il tumore e i vasi adiacenti. Questa tecnica è molto sensibile e riesce a rilevare lesioni dal diametro minore di 2 cm: attraverso l’utilizzo di un ago sottile che viene inserito mediante l’ecoendoscopio, si esegue il campionamento dei tessuti;
l’angiografia con contrasto di fase;
la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), procedura invasiva basata sulla combinazione dell’endoscopia e della radiologia. Questa tecnica in realtà svolge un ruolo minore nella diagnosi del tumore al pancreas e viene utilizzata soprattutto come intervento terapeutico.

Come curare il tumore al pancreas: terapie e trattamenti

Il tumore del pancreas rappresenta il tumore più difficile da curare, a causa dei sintomi spesso poco manifesti e la sua grande capacità di metastatizzare quando è ancora all'inizio. Le strategie più comuni per affrontare la malattia restano dunque chirurgia e chemioterapia. Il bisogno di individuare nuovi bersagli terapeutici è di primaria importanza.

La scelta dell’approccio terapeutico per il tumore al pancreas viene fatta in base allo stadio, in base alla possibilità di intervenire chirurgicamente (resecabilità) e in base alla diffusione del tumore al momento della diagnosi.

TUMORE RESECABILE O BORDERLINE
In presenza di un adenocarcinoma pancreatico completamente resecabile, l’asportazione chirurgica è il trattamento più promettente per la cura. In base alla posizione anatomica del tumore vi sono diverse opzioni chirurgiche. Per aumentare la sopravvivenza è necessario poi sottoporsi a cicli di chemioterapia dopo l’asportazione della massa tumorale. In casi specifici la chemioterapia viene effettuata prima dell’intervento chirurgico al fine di ridurre le dimensioni della massa tumorale e facilitarne l’asportazione (terapia neo-adiuvante).
TUMORE LOCALMENTE AVANZATO
Almeno un terzo dei pazienti con tumore al pancreas presenta una massa localmente avanzata con coinvolgimento di grossi vasi sanguigni che rende difficoltosa l’asportazione chirurgica. Il trattamento, in questo caso, prevede la somministrazione di chemioterapici come il FOLFIRINOX o la Gemcitabina in combinazione con il Nab-Paclitaxel.
TUMORE METASTATICO
Circa il 50% dei pazienti al momento della diagnosi presenta metastasi in diversi organi addominali, soprattutto al fegato. Anche in questo caso, quindi, il trattamento terapeutico proposto è la somministrazione di chemioterapici in associazione con la terapia palliativa al fine di alleviare i sintomi, ritardare la progressione e migliorare la qualità e l’aspettativa di vita del paziente.

TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI PER CURARE IL TUMORE AL PANCREAS

Il farmaco d’elezione per il trattamento del tumore al pancreas allo stadio avanzato è la Gemcitabina, un farmaco tossico per le cellule, in grado di bloccarne crescita e moltiplicazione. La Gemcitabina può essere assunta da sola o in combinazione con altri farmaci antineoplastici come l’Irinotecan, il 5-Fluoroacile e il Nab-Paclitaxel.

Il Folfirinox viene somministrato come monoterapia ed è costituito dai seguenti chemioterapici: 5-Fluoroacile, l’Irinotecan, il Leucovorin e l’Oxaliplatino.

In alternativa alla chemioterapia per i tumori localmente avanzati e metastatici può venir considerato il trattamento con la radioterapia da sola o in combinazione con la chemioterapia. L’approccio chemio-radioterapico, infatti, ha dimostrato un aumento della sopravvivenza dei pazienti rispetto all’uso esclusivo della radioterapia.

Il MICROAMBIENTE COME BERSAGLIO TERAPEUTICO PER IL TUMORE AL PANCREAS

Negli ultimi anni, il microambiente tumorale è diventato oggetto di grande interesse per lo sviluppo di nuovi farmaci capaci di modulare l’attivazione delle cellule dello stroma, la fibrosi e di migliorare l’efficacia della chemioterapia. L’idea è che modificare le caratteristiche del microambiente tumorale possa rivelarsi una strategia valida per la terapia del PDAC, attraverso una duplice azione antitumorale:

formazione di un ambiente sfavorevole alla proliferazione e all’invasione delle cellule tumorali;
miglioramento della distribuzione e dell’attività di farmaci chemioterapici.

Purtroppo, però, ad oggi le terapie target e l’immunoterapia utilizzate con successo in combinazione con la chemioterapia in altri tipi di tumore non hanno dato risultati clinici soddisfacenti nella cura del carcinoma al pancreas.

Quali sono le cause e i fattori di rischio del tumore al pancreas?

Diversi sono i fattori di rischio che possono contribuire allo sviluppo del tumore al pancreas, di questi alcuni fortunatamente possono essere eliminati modificando il proprio stile di vita:

l'età avanzata, è molto raro infatti che i pazienti diagnosticati abbiano meno di 30 anni. Circa il 90% delle persone a rischio ha un’età maggiore di 55 anni;
il fumo, il fattore di rischio modificabile più importante che porta un aumento di 2,5 volte del rischio di sviluppo della neoplasia;
l'obesità o il sovrappeso: il rischio aumenta del 10% ogni 5 unità di Body Mass Index in più;
il diabete di tipo II;
pancreatiti croniche: uno stato di infiammazione cronico del pancreas porta allo sviluppo di fibrosi e alla perdita delle isole pancreatiche. Questa condizione aumenta di 13 volte il rischio di sviluppare un tumore al pancreas.

È possibile prevenire il tumore al pancreas?

Non conoscendo la causa del tumore del pancreas, fare prevenzione risulta abbastanza difficile.

Si consiglia, quindi, senza alcun dubbio di evitare l’uso di fumo e alcool e di seguire uno stile di vita sano: curare l’alimentazione con una dieta ricca di frutta e verdura e praticare attività fisica.

L’impegno dell’Istituto Mario Negri nella ricerca sul tumore al pancreas

I ricercatori del Laboratorio del Microambiente tumorale sono attivamente impegnati nello studio del microambiente del tumore al pancreas, per scoprire nuovi bersagli terapeutici e biomarcatori circolanti.

In uno studio pubblicato su EMBO Molecular Medicine, i ricercatori hanno scoperto che fin dalle prime fasi di progressione del PDAC il microambiente tumorale rilascia nel sangue specifiche proteine. I livelli di queste proteine, definite quindi biomarcatori, risultavano significativamente più elevati nel sangue di persone affette da tumore al pancreas rispetto a quelli misurati nel sangue delle persone sane. Queste proteine, rappresentano un potenziale strumento da affiancare a CA19.9, il biomarcatore correntemente utilizzato per la diagnosi del PDAC.

Inoltre, queste molecole derivate dal microambiente rappresentano anche un bersaglio contro cui sviluppare potenziali agenti farmacologici. Infatti, l’inibizione di una proteina coinvolta nella formazione di fibrosi aumentava l’efficacia della chemioterapia in modelli preclinici di PDAC.

Attaccare il tumore al pancreas agendo sia sul microambiente che direttamente sulle cellule tumorali rappresenta una strategia terapeutica vincente.

I meccanismi molecolari alla base della progressione del tumore al pancreas sono molteplici; per questo motivo, i ricercatori del Laboratorio del Microambiente tumorale, supportati da AIRC e da Fondazione Cariplo, stanno valutando anche altre strategie per interferire con l’interazione tumore-microambiente:

l’utilizzo di inibitori dei meccanismi molecolari attivati da enzimi chiamati proteasi;
l’utilizzo di inibitori della fibrosi;
la stimolazione del sistema immunitario dei pazienti.