Il tumore del pancreas è uno dei tumori più aggressivi che ogni anno colpisce circa 13.000 persone in Italia. La percentuale dei pazienti che sopravvive a 5 anni dalla diagnosi è minore dell’8%.

Nonostante negli ultimi anni gli strumenti diagnostici si siano evoluti e siano stati proposti nuovi interventi terapeutici, le terapie disponibili fino ad oggi hanno un’efficacia limitata perché l’insieme dei sintomi iniziali è aspecifico e il tumore viene diagnosticato in fase ormai avanzata, quando ormai non è più responsivo ai trattamenti.

Gli studi condotti all'Istituto Mario Negri sul tumore al pancreas

L’insorgenza e il comportamento maligno dei tumori solidi sono fortemente influenzati dal microambiente tumorale, ovvero l’insieme di cellule, proteine e fattori che circondano le cellule tumorali e che ne influenzano la crescita. Il tumore del pancreas è costituito infatti non solo da cellule tumorali ma anche da cellule normali che contribuiscono a mantenere la normale funzionalità dell’organo.

All'interno di una densa matrice proteica si ritrovano cellule normali come:

• le cellule stellate del pancreas, cioè cellule dotate di prolungamenti che conferiscono loro una tipica forma a stella
• i fibroblasti
• le cellule immunitarie.

In condizioni normali queste cellule contrastano l’insorgenza del tumore ma, se attivate, possono rilasciare sostanze che stimolano la crescita tumorale e riducono l’azione della chemioterapia.

Il team del Laboratorio del Microambiente Tumorale, diretto da Giulia Taraboletti, è attivamente impegnato nello studio del microambiente dei tumori come fonte di bersagli terapeutici e biomarcatori circolanti. In questo ambito, gli studi condotti da Dorina Belotti e da Andrea Resovi hanno evidenziato come CCN2, una proteina che contribuisce alla formazione di fibrosi in diverse patologie, abbia valore sia come bersaglio terapeutico sia come biomarcatore diagnostico, ovvero come molecola sentinella capace di segnalare la presenza del tumore del pancreas.

CCN2 come bersaglio terapeutico

I ricercatori, in collaborazione con la società BLR Bio, hanno di recente dimostrato in uno studio pubblicato sulla rivista Cells (2020), come due frammenti (peptidi) di una molecola chiamata CCN3, che inibisce CCN2, fossero in grado di inibire la fibrosi, la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) e, di conseguenza, la crescita del tumore del pancreas, in modelli sperimentali.

Inoltre, questi peptidi aumentano la risposta del tumore alla gemcitabina, uno dei chemioterapici d’elezione utilizzati per il trattamento del tumore del pancreas.

Questo studio ha indicato che la combinazione dei peptidi del CCN3 con la gemcitabina può essere una strategia terapeutica vincente: l'attacco al tumore è duplice in quanto agisce sia sul micrombiente (con i peptidi del CCN3) sia direttamente sulle cellule tumorali (con la gemcitabina).

CCN2 come biomarcatore diagnostico

I ricercatori del Laboratorio del Microambiente Tumorale avevano precedentemente messo in luce il valore di CCN2 anche come potenziale biomarcatore da affiancare aCA19.9, un biomarcatore convenzionalmente utilizzato in clinica per la diagnosi del tumore al pancreas. Nel 2018, il team del Laboratorio di Terapia delle Metastasi tumorali, diretto da Raffaella Giavazzi, oggi coordinatore delle ricerche dell’Istituto Mario Negri di Milano, ha pubblicato lo studio su EMBO Molecular Medicine: è stato dimostrato che CCN2, proteina prodotta dal microambiente tumorale, viene rilasciata nel sangue dei pazienti fin dalle prime fasi di progressione della malattia. Inoltre, i ricercatori hanno anche dimostrato che la concentrazione di questa proteina è significativamente più elevata negli individui con tumore al pancreas rispetto ad individui sani.

Benchè i risultati ottenuti studiando questa proteina siano promettenti, i meccanismi molecolari alla base della progressione del tumore del pancreas sono molteplici e complicati. Per questo motivo i ricercatori del Laboratorio del Microambiente Tumorale stanno valutando altre strategie per migliorare la cura e la diagnosi del tumore del pancreas. Queste strategie prevedono:

• l’utilizzo di inibitori dei meccanismi molecolari attivati da enzimi chiamati proteasi
• l'utilizzo di inibitori della fibrosi
• l'utilizzo di strategie volte a stimolare il sistema immunitario dei pazienti.

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