Il tumore del pancreas è un tumore molto aggressivo con una prognosi infausta, caratterizzato da un forte rimodellamento della matrice extracellulare, dalla presenza di fibrosi e da un alterato equilibrio tra proteasi e i loro inibitori fisiologici. Vogliamo identificare i meccanismi attraverso i quali le proteasi e i loro inibitori sono in grado di regolare la progressione del carcinoma del pancreas rilasciando o degradando fattori di crescita, citochine, fattori angiogenici, generando frammenti di matrice biologicamente attivi o attivando direttamente dei pathways molecolari specifici. I risultati forniranno indicazioni per lo sviluppo di terapie basate sulla rieducazione del microambiente tumorale per ripristinarne la naturale capacità di contrastare la crescita del tumore.

L’interazione tra le cellule tumorali e il microambiente determina la peculiarità di diversi tipi tumorali di metastatizzare preferenzialmente a determinati organi. Il laboratorio studia i meccanismi cellulari e molecolari attraverso i quali il microambiente del tumore primario influenza le proprietà invasive e metastatiche delle cellule tumorali. Inoltre, studiamo come cambiamenti nel microambiente di organi distanti, indotti dallo stesso tumore primario, creino una nicchia favorevole per la formazione di metastasi e regolino il processo di dormienza, la proprietà di alcune cellule tumorali di rimanere quiescenti anche per anni prima dare origine a metastasi. Ci occupiamo, in particolare, di tumori mammari, che metastatizzano alle ossa o al polmone, di tumori del pancreas e del colon, che metastatizzano al fegato e di tumori dell’ovaio che metastatizzano agli organi peritoneali.

Colpire la matrice extracellulare per migliorare l’effetto dei farmaci chemioterapici è una strategia terapeutica con grandi potenzialità. La matrice extracellulare dei tumori, che si differenzia da quella dei tessuti normali per quantità, composizione e proprietà meccaniche, può ostacolare la distribuzione e l’attività dei farmaci antitumorali. Analizziamo diversi approcci terapeutici per normalizzare la matrice extracellulare dal punto di vista biochimico, fisico e funzionale con l’intento di aumentare la concentrazione dei farmaci nel tumore e, quindi, l’efficacia della chemioterapia.

La deregolazione del metabolismo energetico è riconosciuta come una caratteristica distintiva fondamentale del cancro. I mitocondri svolgono un ruolo importante nelle cellule tumorali, sia per la capacità di generare energia sotto forma di ATP, sia perché conferiscono plasticità metabolica che permette alla cellula tumorale di adattarsi e sopravvivere agli stress ambientali o alle terapie (determinando quindi resistenza ai trattamenti). La ricerca nel nostro laboratorio si concentra sullo studio del ruolo del metabolismo mitocondriale nella progressione del carcinoma ovarico, nella risposta alle terapie e nel processo di disseminazione metastatica, per individuare potenziali vulnerabilità da colpire per limitare la diffusione della malattia. Inoltre studiamo come il metabolismo mitocondriale tumorale influisce sulla comunicazione cellula tumorale-microambiente, per poter sviluppare terapie volte a riprogrammare il microambiente rendendolo meno permissivo alla progressione tumorale.

Il laboratorio ha grande esperienza nel generare modelli animali tumorali, ortotopici ed ectopici, di vari tipi di tumore (ovarico, mammella, pancreas) derivanti da pazienti o da cellule in vitro in grado di ricapitolare le diverse fasi di progressione della malattia. Questi modelli ci permettono di studiare i meccanismi molecolari legati alla crescita e in particolare alla metastatizzazione dei tumori e di svolgere studi preclinici per valutare l’efficacia di nuovi trattamenti farmacologici, da soli o in combinazione con le terapie attualmente in uso. Attraverso sistemi di “imaging” possiamo controllare in maniera non invasiva la crescita tumorale, la disseminazione e l’eventuale regressione della malattia nei singoli animali. In questi anni ci siamo occupati in particolare di farmaci anti-angiogenici, anti-fibrotici, chemioterapici, e terapie bersaglio-specifiche come inibitori di PARP e inibitori di OXPHOS. Abbiamo inoltre sviluppato modelli di tumori resistenti ai farmaci in uso, che utilizziamo per studiare i meccanismi associati alla resistenza e testare combinazioni in grado di ripristinare la risposta terapeutica e contrastare così la progressione della malattia.