Da un articolo pubblicato sul Corriere della Sera l'estate del 2020, intitolato "La cura con la clorochina è efficace se assunta allʼinizio della malattia", già emergevano  preoccupazioni sulla clorochina e sui presunti effetti di ridurre le ospedalizzazioni se assunta all'inizio della malattia Covid-19.

Nell'articolo si faceva riferimento all'esistenza di protocolli in essere in diversi ospedali e ASL di alcune regioni italiane. Non veniva però specificato se fossero protocolli di ricerca mirati a valutare proprio quello nel titolo dell'articolo veniva dato come una evidenza acquisita o se si trattasse solo di protocolli terapeutici costruiti sulla base di dati o casistiche anedottiche.

Clorochina e idrossiclorochina per curare il Covid-19: efficacia ed effetti collaterali

Uno studio americano, pubblicato su una delle più importanti riviste dei medici americani, Jama Internal Medicine, aveva avanzato dichiarazioni piuttosto forti. In questo lavoro si dimostrava come, a seguito delle dichiarazioni del presidente americano, fossero cresciute esponenzialmente le vendite online di clorochina e idrossiclorichina, ma anche i casi di tossicità dall'uso improprio di questi farmaci.

Sebbene l'articolo mettesse poi in rilievo "i dubbi" sull'efficacia di questi farmaci che emergevano dai trial clinici, poi completati e pubblicati su riviste scientifiche "peer-reviewed", non veniva fatta menzione del fatto che questi farmaci avessero molte controindicazioni. In particolare:

• per i malati cronici con polipatologie e politerapie (per il rischio di potenziali interazioni tra farmaci)
• per i malati con malattie cardiovascolari per i quali aumenterebbe il rischio di aritmie anche gravi. A questi pazienti, che sono anche quelli più a rischio per l'infezione da coronavirus, la clorochina o l'idrossiclorochina non dovrebbero essere date o, se somministrate, dovrebbero essere attentamente monitorate, cosa che difficilmente avviene in pazienti non ospedalizzati.

Le raccomandazioni della FDA su clorochina e idrossiclorochina

Sulla base di questa mancanza di evidenze e dei rischi di un uso su larga scala di questi farmaci che avrebbero aumentato il numero di reazioni avverse anche rare, la Food and Drug Administration-FDA diffuse il 4 maggio una raccomandazione in cui ribadiva che l'uso di questi farmaci era riservato ad un contesto ospedaliero o in ambito di studi clinici controllati.

Inoltre, in uno studio pubblicato sulla rivista Faseb Journal gli autori, dopo aver esaminato i rapporti aneddotici e gli studi clinici che avevano sollevato notevole ottimismo sull'utilizzo di questi farmaci, sottolineavano che i dati allora disponibili documentavano che clorochina e idrossiclorochina riducevano l'assorbimento virale da parte di cellule coltivate in laboratorio, e non in vivo.

Inoltre, nessuno dei lavori esaminati aveva tenuto in debito conto dell'azione immunosoppressiva di questi farmaci e del fatto che inibiscano le reazioni immunitarie innate, così come la generazione di immunità adattativa mediata dalle cellule, che è necessaria anche per controllare il SARS-CoV-2.

Gli ultimi dati sull'efficacia dell'idrossiclorochina nella terapia anti-Covid

Si stima che nel 2021, solamente negli Stati Uniti, le prescrizioni di idrossiclorochina (o clorochina) in forma preventiva o come trattamento della malattia da Covid-19 siano state più di 560.000. Centinaia di migliaia di pazienti sono così stati trattati al di fuori degli studi clinici, senza che vi fosse una chiara evidenza dei benefici di questo trattamento.

L'interesse pubblico per l'uso dell’idrossiclorochina è indiscutibile, considerando che i presunti vantaggi sono discussi sui media, sui social network e su siti internet di propaganda medica. A fronte degli ingenti investimenti destinati alla conduzione di studi clinici randomizzati mirati a valutare formalmente l’efficacia e la sicurezza dell’idrossiclorochina nelle diverse fasi della malattia da Covid-19, è doveroso sottolineare che da questi studi non sono emersi dati favorevoli: non è infatti stato osservato alcun beneficio, ma è stato al contrario registrato un più alto rischio di progressione della malattia verso la ventilazione meccanica invasiva e/o la morte.

Lo studio RECOVERY, un ampio studio randomizzato,controllato e in aperto, non ha ad esempio osservato alcun beneficio nè una riduzione della mortalità nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 che ricevevano idrossiclorochina. In questo studio, i 1561 pazienti che ricevevano questo farmaco sono stati confrontati con 3155 pazienti che ricevevano solo cure standard. Oltre a non trovare alcuna differenza nell'incidenza della mortalità a 28 giorni,  il trattamento con idrossiclorochina è stato associato ad una maggiore durata della degenza ospedaliera e ad una maggiore necessità di ventilazione meccanica invasiva.

In uno studio multicentrico randomizzato, in aperto e controllato, l'uso di idrossiclorochina è stato studiato in pazienti ospedalizzati positivi al Covid-19 di grado lieve o moderato. Dopo 15  giorni coloro che ricevevano idrossiclorochina non erano migliorati rispetto ai pazienti che ricevevano solo cure standard. Inoltre, nelle persone trattate con idrossiclorochina è stato osservato un aumento degli enzimi epatici e un prolungamento dell’intervallo QT cardiaco, evento che può causare alterazioni della frequenza cardiaca e aritmie potenzialmente fatali.

Un altro studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su 423 pazienti non ospedalizzati nelle fasi iniziali del Covid-19 non ha osservato, rispetto al placebo, alcun  cambiamento nella gravità dei sintomi o nella percentuale di pazienti che manifestavano sintomi della malattia dopo 14 giorni di trattamento. Tuttavia, gli effetti indesiderati erano più frequenti nel gruppo che riceveva l’idrossiclorochina.

Alle stesse conclusioni sono giunte anche alcune recenti metanalisi che hanno incluso pazienti con diverso grado dimalattia e/o assistiti in diversi setting, ovvero ospedalizzati o curati a domicilio. Una metanalisi che ha incluso 28 studi randomizzati e controllati (pubblicati e non pubblicati, in corso, completati o sospesi) e che ha coinvolto oltre 10.300 pazienti, ha concluso che il trattamento con idrossiclorochina nei pazienti Covid-19 è associato ad un aumento della mortalità, senza che vi siano benefici. Nessuna differenza è inoltre stata osservata nelle analisi dei sottogruppi di pazienti in relazione alla gravità dell’infezione, alla fase della malattia o alla dose di farmaco impiegato.

Anche un’altra metanalisi che ha esaminato solo i principali studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, fornisce conclusioni analoghe: l’idrossiclorochina non ha dimostrato alcune beneficio nè nelle fasi iniziali della malattia nè nei pazienti ospedalizzati. Secondo questo studio l'attuale totalità delle prove supporta la mancanza di efficacia e il possibile danno dell’idrossiclorochina nel trattamento e nella prevenzione del Covid-19.  

Infine, anche una recente revisione Cochrane, condotta per valutare le prove disponibili su efficacia e sicurezza:

• nel trattamento delle persone che hanno sviluppato la malattia;
• nella prevenzione della malattia in persone a rischio di contrarre l’infezione, come gli operatori sanitari
• nella prevenzione della malattia in persone esposte al virus che sviluppano la malattia

conclude che non dovrebbero essere avviati nuovi studi sull'idrossiclorochina per il trattamento del Covid-19, poichè questo farmaco non riduce i decessi e probabilmente non riduce nemmeno il numero di persone che necessita di ventilazione meccanica; inoltre gli effetti indesiderati, sebbene non gravi, sono superiori rispetto al placebo.

Cosa dicono le principali Agenzie Regolatorie a proposito dell'uso di idrossiclorochina per curare il Covid-19?

Secondo le principali agenzie internazionali, l'idrossiclorochina non dovrebbe essere utilizzata per il trattamento del Covid-19 al di fuori degli studi clinici, perchè le prove ad oggi disponibili concludono per una sostanziale inefficacia del farmaco a fronte di un aumento degli eventi avversi.

L’Agenzia italiana del Farmaco non raccomanda l’utilizzo di clorochina o idrossiclorochina né allo scopo di prevenire né allo scopo di curare l’infezione e ha sospeso l’uso dell’idrossiclorochina sia in ambito ospedaliero che in ambito domiciliare.

Anche l’Agenzia Europea dei Medicinali sconsiglia l’uso di clorochina o idrossiclorochina al di fuori degli studi clinici e raccomanda cautela per l’aumento rischio di disturbi psichiatrici e comportamenti suicidari in soggetti con Covid-19.

Conclusioni analoghe arrivano dalla FDA, che negli Stati Uniti ha revocato l'autorizzazione all'uso emergenziale di idrossiclorochina e clorochina per il trattamento dell’infezione da nuovo coronavirus, autorizzazione che consentiva un accesso più rapido al farmaco in assenza di opzioni approvate. Sulla base di una valutazione dei dati scientifici disponibili, la FDA ha concluso che clorochina e idrossiclorochina non sono efficaci nel trattamento del Covid-19 e ha emesso un alert sui problemi di sicurezza per il trattamento di pazienti ospedalizzati. Si registra infatti un aumento del rischio di gravi alterazioni del ritmo cardiaco, di disturbi del sistema sanguigno e linfatico, di danni renali e di insufficienza epatica.

Anche l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha interrotto gli studi in corso a causa della mancanza di benefici e attualmente sconsiglia l'idrossiclorochina per la prevenzione del Covid-19. Questa raccomandazione si basa sull’analisi di sei studi con più di 6000 partecipanti non positivi al Covid-19 e che hanno ricevuto idrossiclorochina: l’effetto a scopo preventivo è stato scarso o nullo sulla prevenzione della malattia, sulla ospedalizzazione o sulla morte per Covid-19. Al contrario è stato registrato un aumentato rischio di diarrea, nausea, dolori addominali, sonnolenza e mal di testa.

In conclusione, il rapporto beneficio/rischio di idrossiclorochina e clorochina rimane vantaggioso per le indicazioni d’uso approvate. Ad esempio l’artrite reumatoide o il lupus per l’idrossiclorochina e la malaria per la clorochina. E' opportuno quindi considerare che gli effetti dannosi di questi farmaci sono più elevati nei pazienti anziani e in quelli con comorbidità, che normalmente ricevono altri farmaci e che possono per questo risultare a maggior rischio di interazioni gravi.

Per questo motivo e per la totale assenza di benefici nellla cura del Covid-19, idrossiclorochina e clorochina non dovrebbe essere impiegate in nessuna fase dell'infezione causata dal SARS-CoV-2.