Gli studi clinici ( o trial clinici) sono studi che riguardano direttamente cittadini e pazienti, sia perché la ricerca è un bene e un patrimonio della società, sia perché sono proprio i cittadini e le persone con una malattia che vi aderiscono direttamente fornendo il loro generoso consenso alla partecipazione.

Gli studi clinici rappresentano uno strumento molto importante, purtroppo trascurato se si considera quanto poco si parli nel nostro paese di studi e ricerca clinica e quanto poco si informino i non addetti ai lavori su questo argomento. L’importanza della ricerca clinica è emersa tante volte durante la pandemia Covid-19 per far fronte alla richiesta di farmaci e di vaccini efficaci e sicuri.

Indice degli argomenti

• Che cosa sono gli studi clinici e a che cosa servono?
• Quanti tipi di studi clinici esistono?
• Quali sono le caratteristiche che rendono uno studio clinico più affidabile?
• Che cosa avviene durante uno studio clinico?
• Che differenza c’è tra uno studio clinico randomizzato e non randomizzato?
• Cosa vuol dire far parte del gruppo di controllo?
• Cosa vuol dire mascheramento o studio in cieco?
• Farmaci: studi clinici e fasi di sviluppo
• Farmaci: Che differenza c’è tra uno studio preclinico e uno studio clinico
• In che cosa consiste la medicina basata sulle prove?
• Esiste un organo predisposto al controllo degli studi clinici?
• Gli studi clinici all'Istituto Mario Negri

Che cosa sono gli studi clinici e a che cosa servono?

Con questo termine si intendono gli studi condotti sul genere umano. Le conoscenze in medicina si costruiscono con un processo passo dopo passo. Prima di introdurre un trattamento - ad esempio un farmaco, un dispositivo, un vaccino, un tipo di chirurgia o di assistenza medica - o raccomandarne l’uso nella pratica clinica corrente si deve dimostrare che è sicuro ed efficace e che il rischio legato all’intervento e il potenziale beneficio siano in un rapporto favorevole.
Gli studi clinici hanno lo scopo di stabilire se e quanto una nuova procedura diagnostica o terapeutica sia migliore rispetto a quelle utilizzate correntemente.

L’Europa ha promosso il progetto ECRAN per rendere la ricerca medica più comprensibile e familiare spiegando tutto quello che si deve sapere per prendere parte agli studi clinici e al tempo stesso per promuoverne il loro sviluppo.

Quanti tipi di studi clinici esistono?

Esistono due grandi categorie di studi:

• gli studi osservazionali, utili principalmente per descrivere quali siano le cause e le conseguenze delle malattie, identificare fattori che ne modificano l’andamento, valutare l’impatto di malattie o condizioni – ad esempio sulla qualità della vita;
• gli studi sperimentali, utili per rispondere alla domanda “questa nuova procedura diagnostica o terapeutica funziona?”

Da qui in avanti faremo riferimento ai soli studi clinici sperimentali.

Molte volte in medicina ci si trova davanti all’incertezza, cioè non si sa se un trattamento - ad esempio un farmaco, un dispositivo, un tipo di chirurgia o di assistenza medica – funzioni o non funzioni, serva o non serva. Per fugare questa incertezza bisogna «sperimentare», cioè «perturbare» la natura introducendo un intervento - un nuovo farmaco, una chirurgia o una modalità assistenza - in un contesto controllato.

Per valutare se il cambiamento osservato sia attribuibile a un determinato intervento - e non al caso o ad altro intervento - è necessario quindi condurre studi che prevedano un numero di soggetti adeguato, la presenza di trattamento di confronto e procedimenti per evitare l’azione di confonditori dei risultati. Il modello di riferimento è lo studio clinico controllato randomizzato, si parla a volte più in generale di sperimentazione clinica. La semplice osservazione di uno o pochi casi non è sufficiente per documentare, per esempio, che un farmaco funzioni meglio di un altro. Per avere risposte adeguate bisogna accumulare una serie di prove che derivano da ricerche scientifiche e che permettano di dare un giudizio basato su esperienze ripetibili e verificabili.‍

Quali sono le caratteristiche che rendono uno studio clinico più affidabile?

Si possono riassumere quattro importanti caratteristiche:

1. etico, cioè deve essere promosso per migliorare e innovare;
2. indipendente, cioè rispondere solo agli interessi dei cittadini-pazienti e non ad interessi commerciali, accademici o di carriera;
3. trasparente, tutti i risultati della ricerca devono essere pubblici e accessibili;
4. approvato, da un comitato etico e dal partecipante che deve essere informato adeguatamente firmando un consenso informato;

Prima di iniziare uno studio clinico, bisogna ben valutare che:

• il miglior trattamento disponibile non sia soddisfacente;
• esista una ragionevole aspettativa che il nuovo trattamento funzioni meglio del vecchio, e cioè che esista una incertezza;
• il disegno dello studio clinico, cioè le sue caratteristiche, sia adeguato alla domanda a cui si vuole rispondere con la specifica ricerca

Che cosa avviene durante uno trial clinico?

Per descriverlo al meglio raccontiamo in breve la storia di Maria.

A Maria è stato diagnosticato un tumore e dopo la chirurgia deve decidere insieme al suo medico quale trattamento fare. Maria ricorda le parole del suo medico “Ad oggi esistono diversi farmaci disponibili ma, come sa, la ricerca va avanti e in effetti ci sono nuove opportunità. Alla luce di queste nuove opportunità io stesso non saprei dire che cosa sia meglio fare, in effetti sono incerto. A questo proposito, c’è il protocollo di uno studio finanziato da fondi del Ministero della Salute che compara un farmaco usato nella routine con uno nuovo i cui risultati preliminari sono molto incoraggianti. Lei potrebbe partecipare a questo studio perché le sue caratteristiche corrispondono ai criteri di eleggibilità dello studio. Però attenzione partecipare non le garantisce di avere il nuovo farmaco: proprio perché c’è incertezza il trattamento verrà stabilito a caso, come si dice in gergo tecnico "in maniera random". D’altra parte anche io non so quale farmaco sia meglio.”

A questa breve descrizione è seguita una serie di dettagli sul farmaco, sui risultati disponibili e quelli attesi, sui possibili rischi. Ho potuto fare delle domande ma certo mi ha aiutata il fatto di aver ricevuto una nota informativa sullo studio da portare a casa e leggere con calma.

Non avevo mai capito bene cosa fosse uno studio clinico, se ne parla così poco finché non si è malati…

Mi sono poi consultata con alcune persone care e ho chiesto anche un parere al mio medico di medicina generale, ho fatto anche un giretto su internet! Dopo qualche giorno ho rivisto il medico e ho deciso: partecipo! Partecipo per me sperando di ottenere il risultato migliore, partecipo per tutti gli altri pazienti come me perché so che i risultati, anche quelli negativi, saranno pubblicati e fatti circolare nella comunità scientifica e serviranno ad accumulare dati ed esperienze. Mi hanno detto che anche io alla fine dello studio riceverò una lettera con i risultati.

Oggi è tre anni che partecipo allo studio, faccio tutti i controlli, compilo ogni 6 mesi un questionario che raccoglie le mie impressioni sul farmaco e su come mi sento. La strada è ancora lunga; il dottore che mi ha proposto lo studio nel frattempo ha cambiato ospedale ed è arrivata una nuova dottoressa. Io mi sento ben seguita e penso che la sperimentazione sia già in sé stessa una buona cura.

Che differenza c’è tra uno studio clinico randomizzato e non randomizzato?

In genere in uno studio clinico si mettono a confronto due trattamenti, ad esempio il farmaco A e il farmaco B. È importante che la distribuzione dei partecipanti nei due differenti gruppi di trattamento sia casuale in modo che non ci siamo interferenze sui risultati.

Lo scopo della randomizzazione è proprio quello di ottenere gruppi di soggetti simili per tutti i fattori prognostici noti e non noti eliminando i bias/interferenze di selezione dei trattamenti. La randomizzazione fa sì che la persona che partecipa allo studio sia attribuita in modo del tutto casuale a prendere il farmaco A o il farmaco B. Non sapendo se il farmaco A è meglio del farmaco B si garantisce in questo modo la stessa probabilità di ricevere il trattamento sperimentale in studio.

Cosa vuol dire far parte del gruppo di controllo?

Il gruppo di controllo è quello che non riceve il trattamento in studio – ad esempio il nuovo farmaco, la nuova chirurgia. Le persone del gruppo di controllo ricevono il miglior trattamento disponibile – ad esempio il farmaco o la chirurgia fino a quel momento in uso.

Nel caso di studi sui farmaci, in alcuni studi clinici è possibile che il gruppo di controllo riceva un placebo, cioè una preparazione del tutto simile ma senza il principio attivo.

Cosa vuol dire mascheramento o studio in cieco?

In un trial clinico randomizzato, per evitare qualsiasi influenza sullo studio l’ideale è che il paziente non sappia che farmaco prende, il medico non sappia in che gruppo è il paziente (farmaco A o farmaco B), così come chi fa l’analisi dei dati. In termini tecnici si parla di cieco, doppio cieco o triplo cieco. Poiché il termine cieco è sembrato poco rispettoso delle persone non vedenti da un paio di anni si parla preferibilmente di mascheramento, singolo, doppio o triplo.

Farmaci: studi clinici e fasi di sviluppo

Si riconoscono tre diverse fasi:

• FASE 1: ha lo scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tossicità rispetto alla dose/schema di trattamento e capire le proprietà farmacologiche del nuovo farmaco o della nuova combinazione di farmaci in un numero molto limitato di casi;
• FASE 2: è indagata la capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati. E’ utile a dimostrare la tollerabilità e l’attività del nuovo principio attivo sperimentale in un numero di casi ancora limitato, ma più ampio;
• FASE 3 ha lo scopo di valutare comparativamente se l’efficacia ed il rapporto tra rischi e benefici del trattamento sperimentale sia migliore di quella che si osserva con trattamenti simili già in commercio. Questa fase coinvolge generalmente un grande numero di pazienti;

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• FASE 4 si svolge, invece, dopo che il farmaco è stato immesso sul mercato con lo scopo di valutare gli effetti indesiderati o le proprietà farmaceutiche evidenziate durante le prime tre fasi.

Farmaci: che differenza c’è tra uno studio preclinico e uno studio clinico

Gli studi preclinici sono quelli fatti prima di arrivare all’uomo e servono per conoscere le caratteristiche del farmaco in oggetto.
Si tratta di studi di:

• “in vitro” che riguardano le caratteristiche della molecola chimica del potenziale farmaco e i suoi effetti su cellule o porzioni di cellule
• “in vivo” fatti su animali.

In che cosa consiste la medicina basata sulle prove?

Si parla di medicina basata su prove di efficacia - in inglese Evidence-based medicine, EBM - per descrivere un processo che parte dai risultati della ricerca clinica e attraverso una valutazione critica di queste “prove” fornisce informazioni per le decisioni cliniche. La medicina basata sulle prove valuta la forza delle evidenze dei rischi e dei benefici dei trattamenti.

Le prove migliori disponibili sono proprio quelle che derivano dagli studi clinici controllati e randomizzati di buona qualità.

La Cochrane Collaboration, nata nel 1992, è una associazione internazionale che raccoglie gli studi randomizzati e controllati ed effettua revisioni sistematiche dei risultati disponibili.

Esiste un organo predisposto al controllo degli studi clinici?

Qualsiasi studio clinico deve essere approvato da un Comitato Etico. Ogni ospedale o centro di ricerca ha un Comitato Etico di riferimento al quale presenta lo studio e tutti i relativi documenti, come schede raccolta dati, consenso informato e note sulla privacy dei dati.

Nella messa a punto di uno studio si fa riferimento inoltre a molti documenti che negli anni si sono resi disponibili proprio per tutelare le persone che vengono invitate a partecipare alle sperimentazioni cliniche. Tra queste:

• la Dichiarazione di Helsinki (una dichiarazione di principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani)
• la Convenzione di Oviedo (un documento sulle regole basilari ed uniformi in tema di consenso libero ed informato)
• le linee guida di buona pratica clinica (Good Clinical Practice – GCP - cioè “standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgono soggetti umani..”), nonché linee guida e raccomandazioni a livello nazionale e internazionale.

Da diversi anni ricercatori, clinici e società civile, comprese le rappresentanze di cittadini e pazienti, discutono di trasparenza dei dati e accesso ai risultati della ricerca scientifica. Anche per questo sono nati i registri della ricerca clinica sull’uomo per dare accesso alle informazioni sugli studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni.

Gli studi clinici all'Istituto Mario Negri

L’Istituto Mario Negri conduce studi clinici in diverse aree della medicina. Tali studi sono promossi dall’Istituto stesso o da altre entità - quali gruppi clinici collaborativi, università, ospedali o aziende private - e possono essere finanziati da istituzioni no-profit, pubbliche o private, o da aziende commerciali.

Il Mario Negri può assumere ruoli differenti nell’ambito di uno studio, fungendo da sponsor, partner o datore di servizi.

Indipendentemente dal ruolo del Mario Negri e dalla provenienza del finanziamento, qualsiasi studio che coinvolga l’Istituto rispetta i seguenti requisiti, che intendono garantire la rilevanza clinica dell’ipotesi alla base della ricerca e l’affidabilità della metodologia applicata per verificare tale ipotesi.

Promuove e fare ricerca clinica è molto importante, ancora più importante creare delle reti tra clinici e ricercatori per disegnare studi che corrispondono ai bisogni dei pazienti. Dal canto loro i pazienti e le associazioni che li rappresentano devono cercare di collaborare affinché la ricerca clinica corrisponda veramente ai bisogni e alle aspettative dei pazienti.