Farmacovigilanza: che cos'è e a che cosa serve?

I farmaci svolgono un ruolo essenziale nel trattamento e nella prevenzione di molte patologie. Tuttavia, non sono privi di effetti collaterali a volte anche gravi, non rilevabili prima della commercializzazione.

La sperimentazione di un farmaco è un percorso complesso condotto su migliaia di pazienti e che dura diversi anni. I dati epidemiologici, inoltre, dimostrano che le informazioni derivanti dagli studi effettuati prima dell’approvazione non sono sufficienti a delineare completamente il suo profilo di rischio. Le cause sono molteplici:
le sperimentazioni cliniche, ad esempio, sono disegnate per dimostrare l’efficacia di un medicinale su una popolazione selezionata, non sempre rappresentativa della popolazione generale che sarà esposta al trattamento dopo la sua commercializzazione. I criteri di esclusione riguardano:

l’età dei pazienti: le sperimentazioni cliniche tendono ad escludere bambini ed anziani;
il sesso: le donne in età fertile non vengono generalmente arruolate;
la presenza di malattie diverse da quella oggetto del trattamento sperimentale e di terapie concomitanti, limitando così la trasferibilità dei risultati nella pratica clinica a persone con polimorbidità o che seguono politerapie.

Poi, il numero di persone arruolate nelle sperimentazioni non è sufficiente a rilevare reazioni avverse rare. Queste reazioni potranno essere identificate solo dopo l’approvazione, quando il farmaco verrà utilizzato da un numero di pazienti molto più ampio.

Infine, la durata delle sperimentazioni cliniche potrebbe non essere sufficiente ad evidenziare reazioni avverse tardive e/o legate ad un’assunzione cronica del medicinale.

Per queste ragioni la definizione del rapporto tra rischi e benefici di un farmaco è un processo continuo che si estende per tutto il periodo durante il quale un farmaco rimane in commercio.

Che cos'è la farmacovigilanza?

La farmacovigilanza è definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come la scienza e le attività finalizzate all'identificazione, alla valutazione, alla comprensione e alla prevenzione degli effetti avversi o di qualsiasi altro problema correlato all'uso dei medicinali, per assicurare che un farmaco venga utilizzato per indicazioni in cui i benefici sono superiori ai rischi.

Nessun farmaco è infatti esente da rischi ed è, quindi, necessario sorvegliare costantemente il profilo di tollerabilità dei prodotti presenti sul mercato.

Secondo la più recente definizione adottata dalla Comunità Europea, una reazione avversa da farmaco è una reazione nociva e non voluta conseguente all’uso di un farmaco, incluse le reazioni avverse dovute a sovra-dosaggio, a uso improprio, ad abuso, ad errori medici, a uso al di fuori delle condizioni autorizzate dagli enti predisposti per patologia, popolazione o posologia (uso off-label), e a esposizione per motivi professionali.

Farmacovigilanza: quando è nata?

La farmacovigilanza nasce tantissimi anni fa. Era il 29 gennaio del 1848 quando una giovane ragazza inglese è morta in seguito ad un semplice intervento chirurgico. L’uso del cloroformio come anestetico era stato da poco introdotto nella pratica clinica. Dopo altri decessi avvenuti apparentemente per la stessa causa, l’FDA ritenne necessario istituire un organo che si sarebbe occupato di indagare sulle cause dei decessi e soprattutto sulla sicurezza dei farmaci, prima della loro immissione in commercio. Poi, dopo la scoperta della pericolosità della talidomide in gravidanza, nel 1968 l'OMS istituì il WHO Programme for International Drug Monitoring al quale aderirono diversi paesi, e al quale l’Italia si unì solo nel 1975. Fino ad arrivare al 1995, nascita dell’EMA, e al 2001, nascita di Eudra Vigilance.

A cosa serve la farmacovigilanza?

Gli obiettivi fondamentali della farmacovigilanza sono molteplici ed includono:

individuare il più velocemente possibile nuove reazioni avverse causate da farmaci e vaccini;
ampliare le informazioni su reazioni avverse sospette o già note;
identificare i fattori di rischio predisponenti la comparsa di sospette reazioni avverse in relazione ad età, sesso, dosaggio, patologie concomitanti e interazioni farmacologiche;
confrontare i profili di sicurezza di farmaci appartenenti alla stessa categoria terapeutica e valutare i vantaggi di un farmaco rispetto ad altri trattamenti disponibili per la stessa patologia;
comunicare con attenzione tali informazioni di sicurezza a tutti gli operatori sanitari per migliorare la pratica clinica.

Come fare farmacovigilanza?

I dati sulla sicurezza dei farmaci possono essere ricavati da differenti fonti: studi clinici, letteratura scientifica, rapporti inviati dalle industrie farmaceutiche e segnalazione spontanea di sospette reazioni avverse. Nessuna di tali metodiche è ideale; tuttavia, il contributo di ognuna di esse si traduce in un uso più sicuro dei farmaci.

Tra tutte le fonti, certamente la segnalazione spontanea è la più diffusa e semplice da attuare.

La segnalazione spontanea è un sistema istituito dall’OMS nei primi anni ’60 che consente a tutti gli operatori sanitari e ai cittadini di segnalare le sospette reazioni avverse. Questo strumento ha il vantaggio di essere poco costoso e di consentire la sorveglianza di tutti i medicinali, inclusi i vaccini, disponibili in commercio.

La segnalazione spontanea consiste nella compilazione di una scheda ogniqualvolta viene osservato un evento indesiderato e/o nocivo che si sospetta essere correlato alla terapia con un farmaco o alla profilassi con un vaccino.

L’obiettivo principale è l’identificazione precoce di nuove reazioni avverse.

La scheda di segnalazione è fornita dalle autorità sanitarie competenti ma può anche essere scaricata dal sito dell’Agenzia Italiana del farmaco. Cittadini e operatori sanitari possono inoltre segnalare direttamente on-line.

È possibile anche segnalare le sospette reazioni avverse che si verificano dopo l’assunzione di integratori alimentari, prodotti erboristici, preparazioni magistrali (per esempio a base di cannabis per uso medico), medicinali omeopatici (non registrati come medicinali) e altri prodotti di origine naturale. In questo caso le segnalazioni devono essere inoltrate tramite questo sito.

La compilazione della scheda richiede informazioni utili per stabilire il nesso di causalità tra l’evento avverso descritto ed il farmaco sospettato della reazione avversa: tra queste vi sono l'età e il sesso della persona, la descrizione della reazione avversa e la terapia farmacologica completa (inclusi gli altri farmaci assunti e di cui non si sospetta) utilizzata al momento dell’insorgenza dell’evento indesiderato.

È importante sottolineare che non è necessaria la certezza assoluta della relazione di causalità fra evento avverso e farmaco per effettuare la segnalazione. Il solo sospetto è sufficiente per giustificare la segnalazione, poiché l’obiettivo della segnalazione spontanea è quello di fornire nel più rapido tempo possibile l'allarme di un potenziale rischio. Per questo motivo si parla di segnalazione di “sospetta” reazione avversa, ben sapendo che il sospetto non è certezza.

Ad operatori sanitari competenti verrà poi dato il compito di valutare se tale rischio è correlato al trattamento.

Il principale limite della segnalazione spontanea è rappresentato dalla sotto-segnalazione, cioè dalla mancata segnalazione di un numero più o meno elevato di eventi avversi, che rende impossibile ottenere una stima della reale incidenza di un determinato evento avverso.

Nel caso in cui la farmacovigilanza metta in evidenza un grave problema di sicurezza, le autorità regolatorie o l’azienda produttrice possono decidere di sospendere l’autorizzazione al commercio del farmaco. Nella maggior parte dei casi, la reazione avversa viene inclusa nella scheda tecnica e viene data comunicazione di avvertimento a tutti gli operatori sanitari.

Quando i farmaci sono sottoposti a farmacovigilanza?

Tutti i farmaci sono sottoposti a questa attività, che inizia subito dopo l’immissione in commercio di un medicinale. La maggior parte degli studi clinici per l’immissione in commercio di un nuovo farmaco vengono di norma condotti su di una popolazione relativamente piccola e per una durata di osservazione limitata. Queste circostanze tendono a limitare la possibilità che eventi avversi gravi ed inattesi possano essere identificati nel corso degli studi di approvazione e, più in particolare, quando tali eventi avversi si verificano con una bassa frequenza.

I rischi sulla sicurezza dei farmaci diventano pertanto più evidenti nel periodo post-marketing quando il medicinale viene impiegato in popolazioni più numerose, meno rappresentative di quelle incluse negli studi clinici e per periodi di utilizzo superiori.

Tutti i farmaci sono pertanto sottoposti a farmacovigilanza, allo scopo di:

individuare il più velocemente possibile nuove reazioni avverse da farmaci e vaccini;
ampliare le informazioni su reazioni avverse sospette o già note;
identificare i fattori di rischio predisponenti alla comparsa di reazioni avverse in relazione ad età, sesso, dosaggio, patologie concomitanti e interazioni farmacologiche;
confrontare i profili di sicurezza di farmaci appartenenti alla stessa categoria terapeutica e valutare i vantaggi di un farmaco rispetto ad altri trattamenti disponibili per la stessa patologia;
trasmettere diffusamente tali informazioni di sicurezza a tutti gli operatori sanitari per migliorare la pratica clinica.

Responsabile farmacovigilanza: chi è e di che cosa si occupa

Il Responsabile di Farmacovigilanza opera all’interno della Rete Nazionale di Farmacovigilanza. Il suo ruolo è quello di assicurare il continuo monitoraggio delle segnalazioni delle reazioni avverse ai farmaci garantendo la sicurezza dei medicinali in commercio, analizzando i dati nelle diverse regioni italiane.

In particolare, il Responsabile di Farmacovigilanza:

conduce verifiche regolari del sistema di farmacovigilanza, i cui risultati vengono riferiti alla Commissione Europea ogni uno o due anni;
promuove il processo di informatizzazione di tutti i flussi di dati necessari alla farmacovigilanza;
scambia informazioni sulla farmacovigilanza dei medicinali commercializzati nella UE con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), con gli altri organismi degli altri Stati membri dell’Unione Europea (UE) e con la Commissione europea;
promuove e coordina, anche in collaborazione con l'Istituto Superiore di Sanità (ISS), studi e ricerche di farmaco-utilizzazione, farmacovigilanza attiva e farmacoepidemiologia;
promuove una corretta comunicazione delle informazioni relative alla farmacovigilanza, ai cittadini ed agli operatori sanitari;
provvede, avvalendosi della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) e in collaborazione con il Consiglio Superiore di Sanità (CSS), a predisporre la relazione annuale sulla farmacovigilanza da presentare al Parlamento;
organizza, con la partecipazione dell’ISS, riunioni periodiche con i responsabili di farmacovigilanza presso le Regioni, per concordare le modalità operative relative alla gestione della farmacovigilanza;
revoca o modifica il proprio provvedimento nel rispetto di quanto deciso dalla Commissione UE;
assicura l’osservanza delle disposizioni in materia di farmacovigilanza, ispezionando i locali, le registrazioni e i documenti dei titolari di AIC;
analizza e controlla le sospette reazioni avverse gravi relative ai medicinali autorizzati con procedura di mutuo riconoscimento o decentrata, qualora l’Italia sia lo Stato membro di riferimento.

Quali sono le fasi della farmacovigilanza?

Le informazioni raccolte tramite la segnalazione spontanea vengono inserite dai responsabili locali nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza dell’AIFA. Questa rete è collegata alla banca dati europea (Eudravigilance), coordinata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e al centro di farmacovigilanza dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, che si trova in Svezia (Uppsala), dove ha sede un archivio mondiale delle segnalazioni delle sospette reazioni avverse.

Qualora dall’analisi dei dati emergessero segnali di allarme per una possibile reazione avversa non nota, tutte le autorità regolatorie e le aziende farmaceutiche saranno autorizzate ad avviare studi formali di valutazione del rapporto rischio/beneficio di un farmaco.

Si parte quindi dal presupposto che ogni segnalazione rappresenta un sospetto. Questo richiede ulteriori approfondimenti, attraverso un processo che porta, via via, a riconoscere se la reazione descritta può avere una relazione con la somministrazione di un determinato farmaco o vaccino. Il processo di analisi del segnale segue modalità standardizzate in modo che sia sempre possibile confrontarle con altri segnali e altri processi analoghi.

Oltre alla relazione temporale fra la somministrazione del medicinale e l’insorgenza della reazione segnalata, vengono sempre tenuti in considerazione anche possibili spiegazioni alternative, precedenti evidenze di letteratura, plausibilità biologica e prove oggettive a supporto della possibile relazione di causalità.

Se dalle valutazioni effettuate dai centri di farmacovigilanza emergono segnali di allarme per una possibile reazione avversa non nota, tutte le autorità regolatorie e le aziende farmaceutiche sono autorizzate ad avviare studi formali (studi caso-controllo, studi osservazionali retrospettivi e/o prospettici) che valutino il rapporto rischio/beneficio di un farmaco.

Quali sono i regolamenti in materia di farmacovigilanza?

La normativa europea in materia di farmacovigilanza è stata modificata con l’adozione nel 2010 del Regolamento UE 1235/2010 e della Direttiva 2010/84/UE.

È stato calcolato che:

il 5% di tutti gli accessi in ospedale è dovuto a reazioni avverse (ADRs);
il 5% di tutti i pazienti già ricoverati in ospedale presenta una ADR;
le ADRs sono al quinto posto tra le cause di morte in ospedale.

Perciò, allo scopo di promuovere e proteggere la salute pubblica è stato necessario intervenire sulle normative in vigore, riducendo così il numero e la gravità delle reazioni avverse e migliorando l’utilizzo dei medicinali attraverso diversi tipi di intervento.

I cambiamenti introdotti dalle nuove normative tendono ad aumentare l’efficacia, la rapidità e la trasparenza degli interventi di farmacovigilanza, seguendo regole rigorose che hanno i seguenti obiettivi:

rafforzare i ruoli e le responsabilità che si occupano dei sistemi di farmacovigilanza;
puntare alla condivisione delle attività svolte all’interno Stati Membri per evitare sovrapposizioni;
potenziare la partecipazione di pazienti e di operatori sanitari agli studi;
migliorare la comunicazione delle decisioni, fornendo motivazioni;
aumentare la trasparenza.

Alla luce della variazione nella definizione di reazione avversa, ora più completa, le segnalazioni sono destinate ad aumentare con un conseguente aumento anche dell’attività di monitoraggio.

Il monitoraggio dei dati raccolti nel database Eudravigilance sarà eseguito dall’EMA in cooperazione con gli Stati Membri, mentre il monitoraggio dei dati originati a livello nazionale sarà effettuato dallo Stato Membro coinvolto.

Lo scopo di questa attività di monitoraggio è di identificare eventuali cambiamenti dei rischi o di identificarne di nuovi, attraverso l’analisi dei segnali e cioè: “un’informazione proveniente da una o più fonti, osservazioni ed esperimenti compresi, che lascia supporre l’esistenza di una nuova associazione potenzialmente causale, o di un nuovo aspetto di un’associazione nota, tra un intervento e un evento o una serie di eventi collegati, avversi o benefici, ritenuta sufficientemente probabile da giustificare una verifica”.

La metodologia per l’identificazione ed il processo di gestione del segnale sono definiti e normati dal Regolamento di esecuzione UE 520/2012 relativo allo svolgimento delle attività di farmacovigilanza previste dal Regolamento (CE) n.726/2004.

Gli obiettivi della nuova normativa sono:

garantire una maggiore trasparenza;
migliorare la comunicazione.

I risultati del monitoraggio, come ad esempio rapporti di valutazione e riassunti delle caratteristiche del prodotto con relativi foglietti illustrativi, saranno pubblici e consultabili attraverso il portale web.

Inoltre, la normativa introduce anche una nuova categoria, ovvero i medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale. Questi sono prodotti contenenti nuovi principi attivi, non presenti in medicinali autorizzati in Europa alla data del 1 gennaio 2011. Sul foglietto illustrativo di questi farmaci, il cui elenco sarà prodotto dall’EMA, verrà riportata la dicitura “Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale”, preceduta da un simbolo nero.

All'interno dell'EMA, è stato poi istituito il “Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza” (PRAC), in cui ciascuno Stato membro è rappresentato. Il compito del PRAC è di:

sorvegliare tutti gli aspetti della gestione dei rischi derivanti dall’utilizzo dei medicinali per uso umano;
fornire raccomandazioni al Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) e al Gruppo di Coordinamento (CMD) su qualsiasi situazione emergente in farmacovigilanza e in relazione ai sistemi di gestione dei rischi monitorandone l’efficacia.

Farmacovigilanza e medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale

L’Unione Europea ha stabilito che alcuni medicinali hanno bisogno di un monitoraggio ancora più rigoroso da parte delle agenzie regolatorie. Questi sono i cosiddetti “medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale”, e cioè:

medicinali contenenti nuovi principi attivi autorizzati in Europa dopo il 1 gennaio 2011;
farmaci biologici, come i vaccini e i derivati del plasma;
farmaci biosimilari per i quali i dati di esperienza dopo la loro immissione in commercio sono limitati;
prodotti la cui autorizzazione è subordinata a particolari condizioni (è il caso in cui l’Azienda è tenuta a fornire ulteriori dati) o autorizzati in circostanze eccezionali (quando sussiste una specifica motivazione per cui l’Azienda non può fornire un set esaustivo di dati);
medicinali soggetti a studi sulla sicurezza dopo la concessione dell’immissione in commercio, i cui risultati sull’uso a lungo termine o su reazioni avverse rare riscontrate nel corso della sperimentazione clinica non possono essere noti da subito.

I medicinali a monitoraggio addizionale continuano ad essere “sorvegliati” per un periodo di cinque anni o fino a quando le condizioni che hanno portato a richiedere il monitoraggio addizionale non si ritengono raggiunte.

Il PRAC si occupa di compilare ed aggiornare mensilmente le liste dei farmaci soggetti a monitoraggio addizionale, pubblicate sul sito dell’EMA. La prima lista risale al 25 aprile 2013 ed è regolarmente aggiornata dal PRAC.

Tutte le segnalazioni pervenute su questa categoria di medicinali saranno valutate insieme ai dati già disponibili, allo scopo di garantire che i loro benefici siano sempre superiori ai loro rischi. Solo in questo modo, quando necessario, sarà possibile intraprendere adeguate azioni regolatorie.