Perché utilizzare clorochina e idrossiclorochina come terapia per il Covid-19?

Clorochina e idrossiclorochina sono farmaci da tempo utilizzati nel trattamento della malaria. L’idrossiclorochina, in quanto dotata di attività antinfiammatoria, è, inoltre, utilizzata in alcune malattie di tipo autoimmune come l’artrite reumatoide o il lupus eritematosus sistemico.

Il razionale per l’impiego nel trattamento di Covid-19 origina da un'osservazione in studi condotti in vitro: in colture cellulari questi farmaci inibiscono la replicazione di SARS-CoV-2. Si ipotizza che questa attività potrebbe essere associata all’aumento del pH all’interno di organelli cellulari chiamati endosomi. Questi organelli sono coinvolti nella fusione tra virus e cellula e nella modifica dei recettori utilizzati dal virus per entrare all'interno dell'ospite. Anche l’azione di modulazione della risposta immunitaria potrebbe contribuire nella cura dell’infezione.

Clorochina e idrossiclorochina sono attualmente i farmaci per cui sono in corso il maggior numero di studi a livello internazionale (272 al 12 giugno), di cui sei in Italia: quattro riguardano l’uso come profilassi dell’infezione o trattamento precoce, due come terapia nei pazienti con polmonite o sintomi già evidenti.

Il trattamento con clorochina e idrossiclorochina è efficace nella cura del Covid-19?

I dati finora disponibili nelle pubblicazioni scientifiche non documentano l’efficacia di queste terapie. Al contrario, ci sono segnali di un possibile rischio.

Solo due studi condotti in Francia, nell’istituto universitario Méditerranée Infection di Marsiglia, hanno osservato un beneficio nonostante fossero studi di piccole dimensioni e con limiti metodologici che indeboliscono l’attendibilità dei risultati.

In 20 pazienti trattati con idrossiclorochina, di cui 6 insieme all’antibiotico azitromicina, è stata osservata una maggior percentuale di scomparsa del virus al sesto giorno rispetto a 16 pazienti che avevano ricevuto il trattamento standard. I trattamenti non erano stati però stati assegnati in modo casuale (randomizzati) e non è possibile escludere che i gruppi di pazienti avessero caratteristiche cliniche differenti.

Un secondo articolo ha descritto 80 casi di pazienti trattati con idrossiclorochina e azitromicina, senza confronto con un gruppo di controllo: l’83% di questi erano negativi al virus al settimo giorno di osservazione, tutti al giorno 12.

Due studi condotti in Cina, che avevano invece applicato la randomizzazione, non hanno osservato differenze nell’eliminazione del virus nei pazienti trattati con idrossiclorochina o con la terapia standard.

In modo simile, da studi di tipo osservazionale condotti in Francia e negli Stati Uniti non è emerso alcun beneficio per il trattamento con clorochina e idrossiclorochina in termini di riduzione della durata della malattia Covid-19 o di diminuzione della mortalità.

I dati preliminari dello studio RECOVERY, studio di grosse dimensioni condotto nel Regno Unito, potrebbero essere conclusivi riguardo alla mancanza di efficacia di questi farmaci nel trattamento dei pazienti affetti da Covid-19 con presenza di polmonite: secondo quanto comunicato dai ricercatori, il 26% dei 1542 pazienti che avevano ricevuto l’idrossiclorochina era morto entro 28 giorni contro il 24% di chi aveva ricevuto il trattamento standard (3132 pazienti). Non sono state osservate differenze nemmeno per altri indicatori, come per esempio la durata del ricovero ospedaliero.

Idrossiclorochina e clorochina possono essere efficaci come terapia preventiva per il Covid-19?

I due farmaci antimalarici sono stati proposti, oltre che come trattamento di chi ha già i sintomi della malattia, anche come possibile terapia preventiva.

Pure in questo caso, però, i dati finora pubblicati non supportano questo tipo di utilizzo.

In uno studio clinico randomizzato che ha riguardato 821 soggetti ad alto rischio di essere stati esposti all’infezione dopo un contatto stretto con pazienti infettati da SARS-CoV-2 in ambito domestico o lavorativo, il 12% di chi aveva assunto idrossiclorochina a scopo preventivo ha contratto il virus, senza differenze rispetto a chi aveva ricevuto il placebo (14% di positivi al tampone).

Attenzione alla sicurezza di impiego di clorochina e idrossiclorochina.

L’allungamento dell’intervallo QT del tracciato elettrocardiografico è un effetto collaterale conosciuto di alcuni farmaci, tra cui clorochina e idrossiclorochina e di antibiotici come i macrolidi (claritromicina, azitromicina) e i fluorochinolonici. Un prolungamento eccessivo può favorire in soggetti predisposti la comparsa di disturbi del ritmo cardiaco (aritmie), che in alcuni casi possono essere letali.

Un allungamento del QT è stato osservato anche negli studi che hanno valutato l’uso di questi farmaci come trattamento di Covid-19, anche se non ci sono dati conclusivi sull’associazione con un maggior rischio di aritmie.

A questo riguardo, un’analisi preliminare di un uno studio clinico randomizzato condotto in Brasile ha osservato un eccesso di mortalità nel gruppo trattato con clorochina ad alte dosi rispetto a chi aveva ricevuto lo stesso farmaco a una dose inferiore. Inoltre, uno studio che ha raccolto i dati di 96.032 pazienti ricoverati in 671 ospedali ha osservato un aumento della mortalità intraospedaliera nei 14.888 pazienti che hanno ricevuto clorochina o idrossiclorochina da soli o in associazione con un macrolide.

Sono però stati sollevati dubbi da parte di numerosi ricercatori riguardo a discrepanze nei dati pubblicati e all’affidabilità della banca dati utilizzata e lo studio è stato successivamente ritirato.

Indipendentemente dall’affidabilità di questo studio, le agenzie dei medicinali europea e americana raccomandano cautela nell’uso di idrossiclorochina e clorochina nel trattamento del Covid-19, in particolare se associate ad azitromicina, per il possibile rischio di eventi avversi cardiovascolari (aritmie, prolugamento del tratto QT).

E’ necessario un monitoraggio attento dei pazienti. Inoltre, deve essere posta attenzione a condizioni pre-esistenti che comportano un rischio aumentato di eventi cardiovascolari.

In ogni caso, considerando che le evidenze prodotte finora non documentano l’efficacia di questi trattamenti, il loro impiego al di fuori degli studi clinici appare non giustificato, come recentemente deciso dall’Agenzia Italiana del Farmaco.

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