Il tumore del polmone è un tumore molto aggressivo e tra i più diffusi in tutto il mondo. Nel solo 2020 sono stati registrati 2.200.000 nuovi casi (11% di tutti i tumori) e circa 1.800.000 decessi: vale a dire che nel campo oncologico 1 decesso su 5 è attribuibile al tumore del polmone.
Da un punto di vista anatomico, l'apparato respiratorio è formato da naso, faringe, laringe, trachea, polmoni, pleura, bronchi e bronchioli.
I polmoni sono i due organi responsabili di ripulire il sangue dall'anidride carbonica e dai prodotti di scarto derivanti dalla circolazione periferica. Dopo essere stato ripulito, il sangue, carico di ossigeno, viene inviato al cuore e, da lì, a organi e tessuti. I polmoni sono organi dotati di molta elasticità necessaria a favorire l'espulsione dell'aria durante l'espirazione. Come per i reni, la respirazione può avvenire anche con un solo polmone.
I bronchi, invece, rappresentano ciascuna delle due ramificazioni terminali della trachea.
La principale causa di cancro al polmone è il fumo di sigaretta: i fumatori attivi rappresentano il 90% dei casi negli uomini e il 75-80% nelle donne. L’incidenza è maggiore in quei paesi come Europa e Stati Uniti e, in generale, in quelli più industrializzati dove fumare è più diffuso.
Mentre negli uomini l’abitudine al fumo è diminuita, lo stesso non si può dire per le donne per le quali, infatti, si è registrato un incremento di questo tumore. Si stima che le abitudini generali relative al fumo (sia in termini di riduzione che di aumento) si riflettano nell’incidenza di questo tumore anche a distanza di parecchi anni (addirittura 20 anni). Inoltre il rischio di un fumatore di sviluppare tumore del polmone pare sia 14 volte superiore rispetto al non fumatore. Tale rischio raggiunge le 20 volte se si fumano più di 20 sigarette al giorno.
L’esposizione ambientale al fumo passivo di tabacco incrementa dal 20 al 50% il rischio di sviluppare tumore polmonare in non fumatori, detti anche fumatori involontari.
Esistono anche altri fattori di rischio associati alla patogenesi del tumore del polmone:
Il tumore del polmone presenta uno sviluppo asintomatico e per questo motivo la diagnosi interessa persone in cui molto spesso la neoplasia ha già raggiunto uno stadio avanzato e metastatico.
Tuttavia, la comparsa di sintomi precoci, tipici anche di altre patologie polmonari, risultano importanti nella diagnosi precoce:
La maggior parte dei casi di tumore del polmone viene diagnosticata in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Il primo passo nella formulazione di una diagnosi di tumore al polmone prevede una radiografia del torace che può rivelare una zona densa all’interno dei polmoni. La radiografia è in genere seguita da una tomografia assiale computerizzata (TAC) con mezzo di contrasto: questa metodica fornisce immagini dettagliate delle strutture interne del corpo, prese da angolazioni diverse. Queste poi vengono utilizzate per creare un’unica immagine di tessuti e organi in 3 dimensioni (3D), che mostra anormalità o tumori.Questo esame permette di valutare diversi parametri, quali grandezza della lesione, forma, densità e accrescimento nel tempo.
Associata alla TAC si è rivelata importante la tomografia ad emissione di positroni (PET) sia nella diagnosi del nodulo polmonare sia nella valutazione della sua estensione all’interno dell’organismo (stadiazione) e della presenza di eventuali lesioni a distanza, dopo terapia. La PET consente di distinguere con maggiore accuratezza la presenza di tessuto tumorale rispetto ad alterazioni di carattere non tumorale.
La combinazione PET-TAC può essere poi ancora molto più sensibile.
A conferma della diagnosi, è fondamentale eseguire un esame istologico di campioni raccolti attraverso una biopsia al tessuto bronchiale (broncoscopia), che permette inoltre di classificare istopatologicamente il tumore secondo le regole fornite dalla World Health Organization (WHO).
La definizione istologica della neoplasia avviene sulla base della valutazione di criteri morfologici convenzionali. La broncoscopia rimane una metodica fondamentale per la diagnosi, la stadiazione, ma anche per la scelta del trattamento: infatti, il regime terapeutico nei pazienti con tumore del polmone è definito anche sulla base del sottotipo istologico del tumore.
Dal punto di vista istologico, i tumori del polmone, sono classificati in due gruppi principali:
Il tumore polmonare a piccole cellule (SCLC dall'inglese small-cell lung cancer) o microcitoma rappresenta il 10% dei casi di neoplasie al polmone;
Questa tipologia tumorale si sviluppa nei bronchi di diametro maggiore e, come indica il nome, è costituito da cellule di piccole dimensioni. È più frequente diagnosticare il tumore a piccole cellule in pazienti con una storia di fumo, al contrario è molto raro in chi non ha mai fumato. La sua prognosi è peggiore rispetto a quella del tumore non a piccole cellule in quanto è caratterizzato da una crescita cellulare molto rapida e spesso al momento della diagnosi ha già metastatizzato ad altri organi.
Il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC dall’inglese non-small-cell lung cancer) rappresenta l’85% dei casi.
Il tumore del polmone non a piccole cellule si può suddividere in tre sottotipi:
Il rimanente 5% dei casi di tumore al polmone prende origine da tessuti non epiteliali, come i tessuti nervosi ed endocrini (carcinoide polmonare di origine neuroendocrina) o linfatico (linfoma polmonare).
La scelta della tipologia di trattamento dipende dallo stadio, dall’istologia, dalle condizioni del paziente e da sue eventuali altre malattie.
Per quanto riguarda il NSCLC, il trattamento d’elezione per gli stadi iniziali (stadio I) è la resezione chirurgica.
Nei pazienti con stadio II e III la chemioterapia può essere somministrata prima dell’intervento chirurgico per ridurre la massa tumorale oppure dopo l'intervento per eliminare le cellule residue (chemioterapia adiuvante).
Nei pazienti non idonei ad intervento chirurgico, la radioterapia stereotassica ablativa o convenzionale può rappresentare un’alternativa alla chirurgia.
Il trattamento del NSCLC localmente avanzato (stadio III) include una terapia multimodale. Infatti se è possibile asportare il tumore, le opzioni di trattamento possono prevedere:
Il NSCLC metastatico (stadio IV) non può essere asportato con la chirurgia o trattato definitivamente con radioterapia. In questi casi, quindi, la principale strategia di trattamento è la terapia con una combinazione di farmaci, scelti sulla base delle condizioni di salute del paziente e dal sottotipo istologico e molecolare.
Va ricordato infatti che vi sono tumori del polmone che presentano mutazioni particolari a livello di specifici geni, come EGFR, KRAS(G12C), ALK o ROS1. Questi casi particolari, che in totale rappresentano circa il 20-25% dei NSCLC, possono beneficiare di una terapia con farmaci diretti contro questi target (target therapy), che presentano quindi una specificità verso il tumore maggiore rispetto alla chemioterapia classica.
Più recentemente è stata anche introdotta l’immunoterapia, una nuova terapia che agisce sul nostro sistema immunitario, ed in particolare su tre proteine(PD-1, PD-L1 e CTLA-4)che frenano la sua attività. Grazie a questi nuovi farmaci il trattamento del NSCLC avanzato sta cambiando drasticamente, producendo risposte di lunga durata, raramente viste con le terapie classiche o di “target therapy”. I promettenti risultati hanno fatto sì che l’introduzione sin dalle prime linee di trattamento di questi inibitori del checkpoint immunitario venisse fortemente accelerata.
La speranza di vita per i pazienti afflitti da tumore al polmone dipende dallo stadio della malattia al momento della diagnosi.
Pazienti con diagnosi di tumore di stadio I hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni maggiore del 70% che scende tra il 50 e il 70% quando il tumore è allo stadio II. Tumori di stadio III determinano un tasso di sopravvivenza tra il 30 e il 40%. Mentre i tumori metastatici (stadio IV) sono i più infausti: meno del 10% dei pazienti sono vivi a 5 anni dalla diagnosi. I tassi disopravvivenza, soprattutto per la malattia metastatica, negli ultimi anni sono in fase di sensibile miglioramento grazie all’introduzione dell’immunoterapia e di terapie a bersaglio specifico.
Va sottolineato che questi tassi di sopravvivenza stanno costantemente migliorando da un lato grazie alla diagnosi precoce e alle possibilità di identificare il tumore quando ancora e allo stadio iniziale, dall’altro grazie all’introduzione di nuove terapie come l’immunoterapia e le terapie a bersaglio specifico. Rimane fondamentale un lavoro di prevenzione e di intervento sui fattori che causano il tumore soprattutto rispetto al fumo di sigaretta
Il tumore del polmone è una patologia complessa che richiede un approccio diagnostico e terapeutico coordinato da più specialisti.
In caso di sospetta neoplasia polmonare, il primo specialista interpellato è il chirurgo, che valuta le caratteristiche della lesione riscontrata nel paziente e decide se procedere con ulteriori accertamenti, insieme all’oncologo, allo pneumologo, all’anatomopatologo e al radiologo.
La prevenzione del tumore al polmone è un approccio combinato che coinvolge scelte di vita sane e la consapevolezza di fattori di rischio specifici.
Il principale fattore di rischio coinvolto nella comparsa del tumore polmonare è il fumo di sigaretta e si stima che 8-9 tumori del polmone su 10 siano dovuti a questo fattore. Un fumatore medio presenta un rischio circa 10 volte superiore di sviluppare questa patologia rispetto a un non fumatore. L’esposizione ambientale al fumo passivo di tabacco, inoltre, incrementa dal 20 al 50% il rischio di tumore del polmone in soggetti non fumatori, detti anche fumatori involontari. Evitare il fumo di sigaretta, sia attivo che passivo, quindi, ha un impatto molto significativo sulla probabilità di sviluppare questa malattia.
Il fumo di tabacco non è però l’unico fattore di rischio associato al tumore del polmone: esistono dei fattori di rischio più associati all’ambito professionale e lavorativo. L’esposizione ad agenti come polvere di silice, fibre di amianto, arsenico, cromo, e nickel e fumi di cucina aumentano il rischio di sviluppare un tumore al polmone. Spesso, come dimostrato per l’amianto, l’effetto di questi agenti è potenziato in presenza di fumo di tabacco pertanto il rischio di sviluppare tumore è notevolmente aumentato. Anche l’inquinamento atmosferico, in particolar modo le polveri sottili, è oggi considerato un importante fattore causale per il tumore del polmone.
Da ultimo, il radon, un gas radioattivo naturale che si forma nella crosta terrestre è considerato un importante fattore di rischio. Si stima che il 5-15% dei tumori al polmone a livello mondiale siano da attribuire ad un’esposizione a questo gas. Il gas radon entra nelle abitazioni attraverso il suolo e in particolari zone caratterizzate da peculiari rocce e terreni è possibile rilevarne alte concentrazioni, soprattutto negli ambienti più bassi e meno arieggiati delle case come cantine e seminterrati. In presenza di radon, l’abitudine al fumo aumenta fino a 25 volte il rischio di sviluppare tumore al polmone rispetto a chi non fuma.
Grazie alla collaborazione con chirurgie di diversi ospedali lombardi, i ricercatori del Laboratorio di Farmacologia Molecolare stanno sviluppando molti modelli preclinici, trapiantando frammenti di biopsie di pazienti con tumore al polmone in topi in cui il sistema immunitario è stato spento (immunodeficienti).
In questo modo è possibile infatti:
Questi modelli, diversi per complessità e composizione, rappresentano una fonte inestimabile per studiare la biologia di questi tumori e per cercare di contrastare sia la crescita del tumore stesso che la sua metastatizzazione, mediante l’identificazione di bersagli e di farmaci in grado di inibirli.
Il tumore polmonare più diffuso, il NSCLC, presenta spesso alterazioni in geni che lo rendono ancora più aggressivo e metastatico. Alterazioni nel gene STK11/LKB1, uno dei più mutati nel tumore del polmone, se da un lato favoriscono crescita e disseminazione, possono dall'altro rappresentare un punto di vulnerabilità da colpire con farmaci specifici come gli inibitori di ERK, attivi in questo tumore solo se il gene è alterato. Attualmente i ricercatori stanno cercando di mettere a punto una terapia basata sugli inibitori di ERK proprio per questo sottogruppo molto aggressivo del tumore del polmone.
Inoltre, l’Istituto Mario Negri è entrato a far parte del consorzio I3LUNG, insieme a 16 partner italiani edeuropei. Il consorzio, in risposta ad un bando Europeo Horizon, sta sviluppando un progetto di ricerca che andrà avanti fino al 2027. L'obiettivo è di creare uno strumento all’avanguardia per aiutare sia i medici che i pazienti affetti da tumore ai polmoni nella scelta del miglior piano di trattamento terapeutico, personalizzato sulle esigenze specifiche e la situazione di ogni singolo paziente. In questo modo il consorzio vuole affrontare il bisogno clinico non soddisfatto nel campo del tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), che è la mancanza di biomarcatori che predicono la risposta ai trattamenti immunoterapeutici (IO) nei pazienti affetti da questa patologia.
Massimo Broggini - Laboratorio Farmacologia Molecolare - Dipartimento di Oncologia
Mirko Marabese - Laboratorio Farmacologia Molecolare - Dipartimento di Oncologia
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