I motoneuroni o neuroni motori sono le cellule nervose che controllano i muscoli volontari e parte della muscolatura liscia (cuore). Essi sono responsabili della deambulazione, la deglutizione, la respirazione, la parola e tutti i movimenti generali del corpo.

Si distinguono i motoneuroni presenti nelle aree del cervello deputate al movimento (superiori o 1º motoneurone) e nel midollo spinale (inferiori o 2º motoneurone).

L’effetto di una degenerazione dei motoneuroni si traduce nell’immediato, in crampi e debolezza muscolare che progrediscono in un’atrofia progressiva degli arti superiori e inferiori a cui segue impaccio motorio, rigidità nei movimenti, perdita di peso, spossatezza e difficoltà nel controllare l'espressione facciale e i movimenti linguali. In fase tardiva, la quasi completa degenerazione di tali cellule porta ad una insufficienza dei muscoli respiratori.

Cosa sono le malattie del motoneurone?

Le malattie del motoneurone sono un gruppo di malattie legate a condizioni neurodegenerative che influiscono in modo decisivo sulla salute dell’organismo e sul funzionamento dei motoneuroni. 

Queste patologie sono responsabili della perdita dei motoneuroni inferiori e/o superiori. Il più delle volte sono patologie progressive, e portano a una disabilità crescente con una prognosi infausta.

Quali sono le malattie del motoneurone?

Le patologie del motoneurone ad oggi riconosciute sono:

• Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): è la più diffusa e, in base al sito d’insorgenza dei sintomi, può colpire in egual misura il 1º e il 2º motoneurone (SLA ad esordio spinale) o le cellule del bulbo encefalico (SLA ad esordio bulbare);
• Atrofia Muscolare Progressiva (AMP o PMA), colpisce unicamente il 2º motoneurone;
• Sclerosi Laterale Primaria, colpisce esclusivamente il 1º motoneurone;
• Paralisi bulbare progressiva, colpisce prevalentemente i nervi del cranio e danneggia principalmente i motoneuroni bulbari;
• Atrofia Muscolare Spinale (SMA), rappresenta la seconda patologia del feto più frequente dopo la fibrosi cistica ed è caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni spinali e del tronco encefalico;
• Atrofia muscolare bulbo-spinale (SBMA), anche conosciuta come malattia di Kennedy, colpisce prevalentemente il 2º motoneurone e il bulbo encefalico;
• Paralisi pseudobulbare, forma lieve della precedente; influisce in modo trascurabile sulla morte dei motoneuroni invalidando i nervi cranici e provocando alterazioni neurologico-comportamentali;
• Malattia di Strumpell-Lorrain o Paraparesi Spastica Ereditaria (PSE) o Paralisi Spinale Spastica Ereditaria: colpisce esclusivamente il 1° motoneurone.

Malattia del motoneurone: sintomi e cause

La sintomatologia derivante dalla malattia del motoneurone è molto varia:

• debolezza e senso di cedimento in varie parti del corpo;
• problemi nella deglutizione dei cibi, soprattutto solidi;
• problemi di deambulazione ed equilibrio;
• problemi di spasticità degli arti;
• crampi muscolari e tremori ricorrenti;
• testa pesante;
• difficoltà nel mantenere la postura eretta;
• linguaggio biascicato (disartria);
• riflessi lenti o ridotti;
• respirazione compromessa nei casi più gravi.

A causa della numerosità e diversità dei sintomi associati alle diverse malattie del motoneurone, servono svariati esami per diagnosticarle. Non esiste infatti un test rapido in grado di identificare le singole malattie.

Queste patologie possono insorgere per effetto di processi di degenerazione e atrofia. Nonostante i numerosi studi, le cause di tali processi a carico del motoneurone restano ancora inspiegate, ad eccezione delle forme patologiche di carattere genetico ereditario. Alcune forme di queste malattie, infatti, sono ereditarie e tipicamente associate a specifiche mutazioni genetiche, come nel caso della SMA o atrofia muscolare spinale, nelle quali i sintomi possono essere presenti sin dalla nascita o comparire nella prima infanzia. In questi casi, le malattie originano dal patrimonio genetico ereditato dai genitori e in genere il difetto è localizzabile su un solo gene in un punto specifico del DNA. Al contrario, nelle forme di malattia adulta è più probabile che la patologia insorga indipendentemente dalla storia familiare. In questo caso si parla di “casi sporadici” a causa ignota.

Quali sono le cure e i trattamenti per le malattie del motoneurone?

Le malattie del motoneurone, ad oggi, non hanno ancora una cura in grado di contrastare la progressiva degenerazione dei motoneuroni o di risanare i motoneuroni degenerati.

Gli unici trattamenti sui quali è possibile fare affidamento sono terapie palliative di tipo di sintomatico, ovvero trattamenti farmacologici capaci di alleviare i sintomi e di migliorare la qualità della vita del paziente.

Malattia del motoneurone: aspettative di vita

Le malattie del motoneurone portano allo sviluppo di diverse sintomatologie che possono progredire a velocità variabile e possono comparire in un ordine diverso, da caso a caso.

In media, l'aspettativa di vita è da 2 a 5 anni dalla diagnosi dei primi sintomi. La morte sopraggiunge in genere per insufficienza respiratoria, sebbene circa il 10% dei pazienti sopravvive per 10 o più anni.

Statisticamente le aspettative di vita variano in base alla malattia:

• SLA: dopo la comparsa dei primi sintomi, le aspettative vanno dai 3 ai 5 anni;
• Atrofia Muscolare Progressiva: la morte sopraggiunge entro i 5 anni;
• Paralisi bulbare progressiva: il tempo si riduce a un range che va dai 6 mesi ai 3 anni;
• SMA: il range varia dalle poche settimane di vita a 25 anni sulla base dei diversi sottotipi di malattia (e.g., tipo 0-2);
• SBMA: la malattia insorge tardivamente e progredisce lentamente abbassando di poco l’aspettativa di vita;
• Sclerosi laterale primaria: i pazienti hanno una prospettiva di vita dai 10 ai 20 anni.

Cellule staminali e malattia del motoneurone: c’è un collegamento?

I motoneuroni sono cellule localizzate nel cervello e nella spina dorsale. Di conseguenza, risulta molto difficile studiarli durante la progressione della malattia.

Negli ultimi anni molti gruppi di ricerca hanno provato a trasformare cellule derivanti da altri tessuti (come, ad esempio, dalla pelle) in cellule staminali indotte (iPSCs, Induced Pluripotent Stem Sells). Mediante la loro riprogrammazione genetica si riesce ad ottenere cellule con caratteristiche molto simili alle cellule staminali embrionali, le quali sono in grado di trasformarsi in tutti i diversi tipi di cellule che compongono il nostro corpo, inclusi i motoneuroni.

Le iPSC, generate in laboratorio, sono uno strumento potente per analizzare cellule umane nel contesto della malattia e per cercare di capire il malfunzionamento dei motoneuroni.

La possibilità di isolare in laboratorio i motoneroni provenienti da pazienti è molto utile per la ricerca scientifica, in quanto è possibile confrontare le varie patologie legate al motoneurone e testare gli effetti di nuovi farmaci con lo scopo di sviluppare una cura mirata.

Tuttavia, il trapianto diretto di cellule staminali nelle aree colpite da una data malattia risulta ancora difficile da eseguire, sia per i diversi fattori alla base dello sviluppo delle malattie del motoneurone e sia per la delicata localizzazione di queste cellule nel corpo (cervello e spina dorsale).

Anche in questo campo, la ricerca scientifica sta producendo giorno dopo giorno nuove evidenze, con l’obiettivo finale di trovare, nel minor tempo possibile, una terapia di successo che possa abbattere tutti gli aspetti difficoltosi associati a questo tipo di malattie.‍

Quale l'impegno del Mario Negri nella ricerca sulle malattie del motoneurone?

I ricercatori del Laboratorio di Neurobiologia Molecolare si occupano da trent’anni di ricerca in ambito SLA. Recentemente è stato costituito il Centro di Ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (CentroSLA) che riunisce i gruppi di ricerca che si occupano di SLA sia dal punto di vista epidemiologico sia di attività di laboratorio preclinica e traslazionale. Il Centro, inoltre, coordina il registro regionale di popolazione della SLA (SLALOM) e svolge attività di supporto agli studi clinici.

Uno degli obiettivi principali dei ricercatori afferenti al centro SLA è quello di comprendere i meccanismi responsabili dell'esordio e della progressione della patologia. Per fare questo si avvalgono di modelli sperimentali caratterizzati da mutazioni nei geni SOD1, TDP-43 e FUS, mutazioni associate alla patologia umana. Attraverso questi modelli sperimentali si studia come controllare l'espressione di questi geni per bloccare o quanto meno rallentare in fase precoce l’evoluzione della malattia.

Inoltre, il CentroSLA, tramite la collaborazione con Centri Clinici nazionali e internazionali, è attivamente impegnato nell’identificazione di biomarcatori in cellule, tessuti e fluidi biologici provenienti da pazienti e modelli di laboratorio, con l'obiettivo finale di diagnosticare la SLA e monitorare l'efficacia di potenziali trattamenti sperimentali.