Il presente articolo fa riferimento alle conoscenze e ai dati epidemiologici disponibili a Novembre 2021.

In ambito Covid-19, parlare di vaccinazione eterologa significa fare la prima dose con un vaccino e la seconda dose con uno diverso.

Studi clinici condotti in Spagna, in Germania e in Gran Bretagna hanno dimostrato che il mix è più efficace: in generale, infatti, la validità della campagna “eterologa” si fonda sulla possibilità di sfruttare i vantaggi di più tipologie di vaccino.

I primi esempi di vaccinazione eterologa nella storia della medicina

Il primo vaccino eterologo è stato studiato e condotto a Parigi, ben 34 anni fa. Si parla di due vaccini diversi contro l’HIV: i risultati della sperimentazione avevano subito suggerito che l’idea era buona. Da allora, 1987, grazie all’ “apripista” Daniel Zagury la ricerca sull’HIV continua a battere la strada della vaccinazione eterologa.

Lo stesso discorso viene attuato anche alla ricerca per sconfiggere il virus della tubercolosi, dell’Epstein-Barr, dell'Ebola e di altre malattie infettive e contagiose, causate non solo da virus ma anche da batteri.

Nel caso del Sars-CoV-2, in realtà, i Russi con il vaccino Sputnik avevano già realizzato il primo esempio di vaccinazione eterologa: infatti, l’adenovirus della prima dose è diverso da quello della seconda. I vettori adenovirali utilizzati sono l’adenovirus umano di tipo 26 (Ad26) per la prima dose e l’adenovirus ricombinante di tipo 5 (Ad5) per la seconda dose. Le analisi dei dati di fase tre, condotte finora, dimostrano un’efficacia del 91,6% e una buona tolleranza.

I ricercatori di tutto il mondo che si stanno impegnando a sviluppare vaccini efficaci contro il Covid-19 hanno provato tutte le combinazioni possibili negli animali. Alla fine, però sono giunti all’uomo, concludendo che la vaccinazione eterologa consente al sistema immune di riconoscere e neutralizzare l’agente infettivo estraneo in sedi diverse all’interno del nostro corpo, aumentando di conseguenza l’efficacia della vaccinazione.

I vaccini contro il Covid-19 per cui si parla di vaccinazione eterologa: quali vantaggi?

Nel caso del Covid-19, fare il mix di due vaccini sfrutta le peculiarità di ciascuno. Ad esempio, il vaccino VaxZevria, prodotto da AstraZeneca, stimola la produzione di linfociti T (“killer”) che attaccano le cellule infettate dal virus per poi distruggerle. I vaccini a mRNA, invece, stimolano soprattutto una risposta anticorpale.

Queste conoscenze derivano da uno studio spagnolo condotto su 663 persone con meno di 60 anni, che avevano ricevuto AstraZeneca in prima dose e, dopo 8 settimane, Pfizer-BioNTech in seconda dose. I dati preliminari ottenuti in test di laboratorio, annunciati il 18 maggio, hanno provato che la vaccinazione eterologa è altamente immunogenica: la produzione di anticorpi contro il Sars-CoV-2 è ancora più efficace rispetto a quella innescata dalla vaccinazione omologo (e cioè prima e seconda dose con lo stesso vaccino).

La vaccinazione eterologa consentirà a moltissimi Paesi di fare subito la prima somministrazione senza preoccuparsi di mettere da parte sufficienti dosi dello stesso vaccino per fare i richiami. Inoltre, la speranza è anche che questa strategia disorienti il virus e le sue varianti permettendo a noi di difenderci. Strategia, peraltro, già adottata in Spagna, in Germania, in Danimarca, in Svezia, in Norvegia, nel Regno Unito, in Francia, in Finlandia, in Canada per non parlare di Cina e Bahrein.

A supporto della eterologa, arrivano anche i dati tedeschi, ottenuti nel Dipartimento di virologia dell’Università di Ulm. Questi dati, pubblicati per ora in forma pre-print, hanno analizzato 26 persone che hanno ricevuto come prima dose AstraZeneca, e dopo 8 settimane come seconda dose Pfizer. La risposta immunitaria sviluppata è stata molto potente, così come la reattività delle cellule T contro Sars-CoV-2 molto aumentata. Inoltre, i risultati ottenuti da test di laboratorio hanno dimostrato che queste persone hanno sviluppato immunità anche nei confronti delle varianti alfa, beta e delta: infatti, l’analisi del siero ottenuto dai soggetti trattati con due vaccini diversi è capace di inattivare le pericolose varianti del virus. Certo, 26 pazienti non sono tanti, ma lo studio è così elegante da lasciare pochi dubbi.

Un altro studio tedesco, sempre pre-print per il momento, ha coinvolto 340 persone, tutti medici o infermieri. I risultati dimostrano che la vaccinazione eterologa con prima dose di AstraZeneca e seconda dose di Pfizer, a 10-12 settimane di distanza, sviluppa una forte risposta immunitaria, molto ben tollerata.

In un lavoro pubblicato su Nature Medicine, recentemente, gli autori dimostrano che la vaccinazione eterologa rafforza entrambe le risposte immunitarie, umorale e cellulare.

Uno studio svedese, pubblicato pochi giorni fa sul The New England Journal of Medicine, afferma che il vaccino ad mRNA Pfizer riesce a ri-stimolare in maniera efficace la produzione di cellule B della memoria specifiche per il SARS-CoV-2, inizialmente prodotte grazie al vaccino VaXzevria di AstraZeneca. Gli autori dichiarano che la vaccinazione eterologa offre una maggiore protezione nei confronti della variante gamma (o brasiliana). Inoltre, questi risultati suggeriscono anche che i vaccini a mRNA, in questo caso Pfizer, potrebbero rappresentare una strategia utile se si presentasse la necessità di una terza dose in chi prima ha ricevuto due dosi AstraZeneca.

Infine, dati recenti affermano che il "mix and match" sia efficace anche nel caso della terza dose: a chi è stato somministrato il vaccino monodose di J&J o le due dosi di AstraZeneca viene consigliato un "booster" con un vaccino diverso, in particolare a mRNA.

La vaccinazione eterologa contro il Covid-19 ha effetti collaterali?

La maggior preoccupazione di tutti è se sottoporsi a vaccinazione eterologa aumenti gli effetti avversi rispetto alla omologa.

Partiamo dal presupposto che nessun vaccino è privo di effetti collaterali, seppur lievi.

Per rispondere a questa domanda, utilizziamo il lavoro dei ricercatori inglesi che, mentre portavano avanti il loro studio, hanno coinvolto il Comitato etico affinché prendesse in esame le cartelle cliniche dei medici e degli infermieri trattati finora per verificare se ci fossero effetti indesiderati. I risultati sono stati pubblicati su The Lancet proprio in questi giorni. La vaccinazione eterologa sembra effettivamente provocare qualche disturbo in più rispetto a quella con due dosi dello stesso vaccino: l’effetto avverso più comune (34%) è la febbre, che si manifesta soprattutto dopo la seconda dose. Poi ci possono essere stanchezza, dolori articolari e muscolari, nel 20-30% dei casi, sia con la vaccinazione eterologa che con quella tradizionale. Ciascun disturbo, comunque, scompare in pochissimi giorni e nessun partecipante allo studio inglese ha dovuto essere ricoverato.

Il vaccino eterologo rappresenta quindi una delle possibili soluzioni per vaccinare presto l’Europa e forse il mondo intero. Inoltre, se quello che si è visto in laboratorio succede anche in vivo, questa strategia potrebbe essere il modo per contrastare la diffusione di varianti, problema per cui va trovata una soluzione presto.

La vaccinazione eterologa Covid-19 e la variante Delta

Al momento è la variante Delta (B.1.617.2) a dominare le infezioni in gran parte del mondo.

Le campagne vaccinali in corso stanno comunque utilizzando sempre gli stessi vaccini disponibili, diretti contro la proteina Spike del SARS-CoV-2, isolato originariamente a Wuhan. Uno studio da poco pubblicato su Cellular & MolecularImmunology e un altro su The Lancet, documentano che il mix di vaccini Pfizer e AstraZeneca amplifica la protezione non solo nei confronti delle altre VOC, ma anche nei confronti della variante Delta, rispetto alla vaccinazione omologa.

L’importanza dello sforzo di tutti i ricercatori del mondo nella lotta al SARS-CoV-2

L’Istituto Mario Negri, nella persona di Giuseppe Remuzzi, vuole esprimere la propria gratitudine nei confronti dei ricercatori spagnoli, inglesi e tedeschi: senza il loro impegno e la loro determinazione oggi non sapremmo nulla né dell’efficacia né della sicurezza delle combinazioni dei vaccini per contrastare Sars-CoV-2, pur essendo a conoscenza che nessuno di questi studi è perfetto e che in un mondo ideale ci vorrebbero centinaia di migliaia di persone “pazienti” seguite con diverse combinazioni.

Questo purtroppo non si può fare, per lo meno non in tempi brevi.

Si possono però raccogliere tutte le evidenze disponibili, dal laboratorio, agli animali agli studi sull’uomo. Science lo ha già fatto, ad esempio: l’11 giugno sulla base di tutti i dati raccoliti ha infatti affermato che è necessario che tutti cambino politica nella gestione dei vaccini, dal Cts al governo italiano. L’errore commesso dal Cts non è stato tanto l’aver scelto la strada dei due vaccini diversi, ma l’essere arrivato troppo tardi a questa decisione, quando ormai tanti altri Paesi dell’UE e del mondo lo stavano già facendo da mesi.

Quando a Matthew Snape, un grande esperto di vaccini dell’Università di Oxford, hanno chiesto se ci sarà un futuro per la vaccinazione eterologa o sarà solo un fuoco di paglia, lui ha risposto: “Sarà la realtà per la maggior parte dei Paesi del mondo che vogliano fare il miglior uso possibile di quello che abbiamo a disposizione finora”.