Le sirtuine appartengono ad una famiglia di proteine, localizzate in diverse aree delle nostre cellule. Regolano importanti processi biologici come: la proliferazione cellulare, il metabolismo energetico, il riparo del DNA e la difesa dall’infiammazione.

Per le loro funzioni, le sirtuine sono ritenute fattori cruciali “dell'invecchiamento sano” e, sin dalla loro iniziale scoperta tre decenni fa, hanno attirato crescente interesse diventando oggetto di numerosi studi. L’attività delle sirtuine diminuisce con l’età e in condizioni patologiche come la sindrome metabolica, il diabete, le malattie cardiovascolari e neurodegenerative.

Di conseguenza, diversi gruppi di ricerca si sono focalizzati sull’identificazione di nuovi trattamenti o terapie basate sul potenziamento delle sirtuine, che potrebbero influenzare positivamente la qualità della vita durante l'invecchiamento e migliorare il decorso di diverse patologie croniche.

La sirtuina 3 e gli studi al Mario Negri

L’Istituto Mario Negri studia da tempo le sirtuine e, in particolare, la sirtuina 3. Questa proteina è localizzata in specifici organuli intracellulari, chiamati mitocondri, che hanno tra le loro principali funzioni quella di produrre energia, sotto forma di ATP, e di difendere la cellula dallo stress ossidativo.

Nel corso degli anni sono stati pubblicati diversi studi che evidenziano come la carenza di questa proteina può avere un grande impatto sul nostro organismo. In particolare, la sirtuina 3 è di grande importanza per gli organi ad elevata attività metabolica, come ad esempio il cuore.

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L’importanza della sirtuina 3 per il cuore

In uno dei nostri primi studi sperimentali nel topo è stato dimostrato che la mancanza del gene AT_1A, importante per il controllo della pressione sanguigna e per la regolazione del sistema cardiovascolare, prolunga la sopravvivenza degli animali aumentando l’attività del gene della sirtuina 3 e proteggendo i mitocondri. In uno studio successivo, abbiamo osservato che l’assenza di sirtuina 3 provoca un invecchiamento precoce nel cuore, con un aumento del danno dei tessuti legato all'età. I difetti a carico del cuore, dovuti alla mancanza di sirtuina 3, erano riconducibili ad una alterata regolazione dell’energia mitocondriale che causava un disallineamento delle fibre cardiache. Grazie ad esperimenti in cui abbiamo trasferito all’interno delle cellule cardiache un gene importante per la funzione e la struttura dei mitocondri abbiamo dimostrato che è possibile mitigare le disfunzioni cardiache e ristabilire una corretta fisiologia del cuore.

Il ruolo della sirtuina 3 nel funzionamento e nello sviluppo dei reni

La sirtuina 3 gioca un ruolo significativo non solo nel cuore ma anche in altri organi ad alto metabolismo, come il rene che richiede un elevato fabbisogno energetico per svolgere funzioni essenziali come la filtrazione del sangue e il riassorbimento delle sostanze nutritive.

Sirtuina 3 e insufficienza renale acuta

Allo scopo di chiarire il ruolo della sirtuina 3 nelle patologie renali, inizialmente i ricercatori si sono focalizzati su un tipo di danno renale acuto come quello causato dalla tossicità del cisplatino, un farmaco antitumorale. In questo modello di insufficienza renale acuta, i livelli di sirtuina 3 diminuivano nel rene. Inoltre, la malattia renale era molto più severa in animali in cui la sirtuina 3 era assente, a causa di un’alterazione della funzionalità dei mitocondri nelle cellule dei tubuli renali.

Sirtuina 3 nella malattia renale causata dal diabete

È stato quindi studiato un modello animale di malattia renale indotta da diabete. Anche in questo modello la mancanza di sirtuina 3 danneggiava soprattutto un tipo specifico di cellula renale, i podociti, importanti componenti strutturali e funzionali del filtro glomerulare. Questo studio ha anche dimostrato la possibilità di intervenire farmacologicamente attraverso la somministrazione di attivatori della sirtuina 3 per alleviare la malattia renale negli animali diabetici. Anche nel caso della sindrome metabolica sistemica, una patologia indotta da una dieta ad alto contenuto di grassi, gli studi dimostrano che la carenza di sirtuina 3 aggravava il danno strutturale e funzionale al rene.

Sirtuina 3 e il ruolo protettivo nel sistema vascolare del rene

Dal momento che la vascolarizzazione dei tessuti è fondamentale nel mantenere la giusta ossigenazione e nel ridurre l’accumulo di sostanze tossiche, si è cercato di capire se l’azione protettiva della sirtuina 3 potesse passare attraverso una protezione del sistema vascolare. Uno studio pubblicato di recente sulla rivista scientifica PLOS ONE, ha rivelato che la mancanza di sirtuina 3 negli animali di laboratorio causa problemi vascolari nel rene causati da un’alterazione delle cellule endoteliali - le cellule che rivestono l’interno dei vasi sanguigni - e da una minore densità di vasi sanguigni nel rene, che porta ad una carenza di ossigenazione dei tessuti. Lo studio ha anche evidenziato come un malfunzionamento della Sirtuina 3 possa aggravare il decorso della malattia renale.

Sirtuina 3 nello sviluppo embrionale del rene

Tutti questi dati hanno dimostrato che la sirtuina 3 è una proteina di fondamentale importanza per il corretto funzionamento del rene e per preservarlo dal danno causato da diverse condizioni patologiche. Per questo si è ipotizzato che questa proteina potesse giocare un ruolo primario anche nello sviluppo embrionale del rene. Questa ipotesi ha trovato conferma in uno studio condotto in un modello animale che ha evidenziato per la prima volta che l'assenza di sirtuina 3 causa un’alterazione nello sviluppo embrionale con una conseguente riduzione del numero di nefroni, le unità funzionali dei reni. Queste informazioni sono di estrema importanza clinica, in quanto un basso numero di nefroni alla nascita comporta un maggior rischio di sviluppare in età adulta malattie renali, una tra le principali cause di morte al mondo.

Questi dati hanno fornito l’opportunità di dimostrare che è possibile migliorare lo sviluppo renale e aumentare il numero di nefroni durante la gravidanza stimolando la sirtuina 3. In particolare, in uno studio recente abbiamo integrato l’alimentazione di animali gravide, la cui prole era a rischio di avere un basso numero di nefroni per uno scarso apporto proteico, con la riboside di nicotinammide, una forma di vitamina B3, che stimola la sirtuina 3. Grazie a questo trattamento, la prole alla nascita mostrava un miglioramento del numero di nefroni grazie ad un'azione antiossidante e di stimolo del metabolismo energetico. Queste evidenze aprono la strada a nuove opzioni terapeutiche per limitare il rischio di malattia renale legato ad un basso numero di nefroni alla nascita.

Tutti questi studi hanno mostrato che il ruolo della sirtuina 3 nel preservare la funzione renale è principalmente legato alla sua capacità di mantenere la salute dei mitocondri, riducendo lo stress ossidativo e promuovendo il metabolismo energetico ottimale nelle cellule renali. È noto che l'invecchiamento è associato a una diminuzione progressiva dei livelli di sirtuina 3, il che rende il rene e altri organi più suscettibile a lesioni e disturbi correlati all'età.

Il ripristino o l'attivazione mirata della sirtuina 3 potrebbe rappresentare una strategia terapeutica preziosa per promuovere la salute renale negli anziani o nelle persone affette da malattie renali.

Sirtuina 3, invecchiamento e neurodegenerazione

La sirtuina 3 ha catturato l'attenzione della ricerca anche per quanto riguarda l'invecchiamento e la sua relazione con malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Gli studi hanno esplorato sia l’aspetto cellulare che genetico. Nel contesto cellulare, è stato osservato un aumento della sirtuina 3 in un modello di Parkinson, dopo la stimolazione con sostanze prodotte dalle cellule staminali, suggerendo possibili applicazioni terapeutiche. Sul fronte genetico, le indagini sono state condotte su Alzheimer e SLA.

Tuttavia il risultato più interessante riguarda uno studio che ha rivelato che alcune varianti genetiche del gene sirtuina 3 sono associate a una maggiore longevità, soprattutto nelle donne, come evidenziato da una ricerca che ha coinvolto individui longevi nel nordest dell'Italia.

È possibile stimolare la sirtuina 3?

La sirtuina 3 per funzionare correttamente ha bisogno di uno specifico co-fattore essenziale per la sua attività che si chiama nicotinamide adenine dinucleotide, meglio noto come NAD⁺. Il NAD⁺ è la moneta di scambio all'interno delle nostre cellule e funziona come un piccolo "pacchetto energetico" che aiuta a sostenere molte reazioni chimiche cruciali che avvengono nelle cellule, tra cui quelle della sirtuina 3. Invecchiando, i livelli di NAD⁺ diminuiscono e per questo motivo, i ricercatori stanno studiando modi per aumentare i livelli di NAD⁺ nel corpo.

In tutti gli animali da laboratorio, dai più semplici invertebrati, come le mosche, fino ai vertebrati più complessi, come topi e scimmie, una dieta con basso apporto calorico è stata identificata come uno degli strumenti più efficaci per contrastare i segni dell’invecchiamento, in quanto induce l'aumento dei livelli di NAD⁺ e un aumento dell’attività di sirtuina 3.

Un regime di digiuno non appare però un intervento possibile a lungo termine nell’uomo, per questo sono state testate diverse alternative. In particolare, l’aumento di NAD⁺ e conseguentemente dell’attività della sirtuina 3, può essere ottenuto somministrando degli integratori di molecole importanti per la sua produzione come la nicotinamide riboside. Anche, il resveratrolo, un polifenolo presente nell'uva e in alcuni alimenti, è stato associato all'attivazione di sirtuina 3. Oggi, più di 150 studi clinici stanno esaminando le potenziali applicazioni terapeutiche di vari stimolatori del NAD⁺ in diverse patologie umane.

Purtroppo, nessuno di questi studi ha finora dimostrato un'efficacia terapeutica significativa di questi composti. Questa mancanza di risultati positivi è principalmente dovuta alla limitata capacità di queste molecole di essere assorbite dal nostro corpo, il che rappresenta il principale ostacolo per l'utilizzo di questi composti come farmaci. Per superare questa limitazione, sono state sviluppate molecole sintetiche di piccole dimensioni in grado di attivare in modo più efficiente le sirtuine. Tuttavia, valutare l’efficacia di questi nuovi composti sintetici richiede ulteriori ricerche su larga scala al fine di valutare il loro potenziale terapeutico e gli effetti a lungo termine nei pazienti, tra cui quelli affetti da malattie renali.