Si chiama Ozempic, nome commerciale della semaglutide sviluppata dall'azienda farmaceutica danese Novo Nordisk, e da qualche tempo è finito alla ribalta sui social, e non solo, come medicinale “miracoloso” per perdere chili di troppo. L’attenzione a questo farmaco è sorta recentemente perché a cercarlo non sono solo i soggetti obesi, cioè le persone con indice di massa corporea superiore a 30.0 kg/m2, ma anche moltissime persone in sovrappeso, desiderose di dimagrire e deluse dai risultati insoddisfacenti ottenuti sia dalle pratiche sportive che dalle diete più diverse.

L’Ozempic fa parte della famiglia degli Agonisti GLP-1, farmaci che mimano l’azione di un ormone naturale, il “glucagon-like peptide-1” (indicato con la sigla GLP-1). Questi farmaci nascono con un impiego specifico: il trattamento del diabete di tipo 2. Il loro meccanismo d’azione prevede infatti un aumento della produzione di insulina, l’ormone che abbassa il livello di zucchero nel sangue. Inoltre questi farmaci riducono la secrezione di glucagone, l’ormone che aumenta la glicogenolisi, cioè il rilascio di carboidrati che sono immagazzinati nel fegato. Permettono così di tenere sotto controllo la glicemia.

L’impiego di questi farmaci anti-diabete anche per la perdita di peso nasce dal fatto che essi, imitando il comportamento dell’ormone GLP-1, hanno inoltre la capacità di rallentare lo svuotamento gastrico in seguito all’assunzione di cibo e ridurre l’appetito mediante l’invio di segnali di sazietà al cervello. Una volta assunti dai pazienti, vanno ad occupare i recettori di GLP-1 in alcune aree del cervello che regolano i nostri comportamenti alimentari, inducendoci a smettere di mangiare e stimolando una sorta di rifiuto verso i cibi ultra processati, quelli che più fanno ingrassare

Quando nei test clinici e nell’impiego tra la popolazione sono stati notati questi effetti, alcuni medici hanno iniziato a prescrivere l’Ozempic come rimedio contro l’obesità in modalità “off label”, cioè per trattare problemi di salute diversi da quelli per cui era stato sviluppato in origine il principio attivo.

Per questo motivo circa tre anni fa Novo Nordisk ha fatto domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco che si chiama Wegovy e che è sostanzialmente l’Ozempic, ma con un dosaggio più alto e realizzato appositamente come rimedio contro l’obesità. Il farmaco è stato autorizzato negli Stati Uniti nel 2021 e all’inizio del 2022 nell’Unione Europea. Nel 2013 ha vinto il premio "Breakthrough of thè Year" (svolta dell'anno) assegnato da Science, una delle riviste scientifiche più famose al mondo.

In Gran Bretagna il governo laburista potrebbe presto offrire iniezioni di Ozempic gratuite ai 3 milioni di grandi obesi inattivi presenti nel Paese per farli dimagrire e tornare al lavoro. Il piano è stato suggerito dal ministro della Sanità, Wes Streeting, che in un articolo sul Telegraph ha dichiarato che «i girovita che si allargano impongono un onere significativo sul nostro servizio sanitario, al costo di 11 miliardi di sterline l’anno (circa 13 miliardi di euro), perfino più del fumo. E sono un freno alla nostra economia: le malattie causate dall’obesità costringono la gente a prendere in media 4 giorni di permesso in più all’anno, mentre molti altri finiscono per non lavorare del tutto».

Conosciamo meglio la semaglutide e i farmaci della classe a cui appartiene.

Dal semaglutide al tirzepatide: gli agonisti GLP-1R

Si tratta di farmaci, chiamati “agonisti del recettore per l’ormone GLP-1 (o agonisti GLP-1R)", che aiutano i soggetti sovrappeso/obesi a perdere tra il 15% e il 20% del loro peso corporeo, e a ridurre il rischio di problemi cardiaci. Il più popolare è semaglutide (Ozempic), ma ce ne sono altri quali, dulaglutide, lixisenatide, liraglutide, exenatide, e tirzepatide. Gli agonisti GLP-1R sono disponibili in formulazione iniettabile per via sottocutanea ad intervalli settimanali, ad eccezione di semaglutide, per il quale esiste anche la possibilità della somministrazione per via orale.

Gli agonisti GLP-1R hanno benefici sulla salute oltre alla perdita di peso

Grazie alla loro capacità di stimolare la secrezione di insulina, gli agonisti GLP-1R sono stati utilizzati con successo nelle fasi precoci del diabete di tipo 1, ma con un effetto sul controllo della glicemia che si attenua dopo mesi di trattamento. Sono altresì raccomandati per il controllo della glicemia in pazienti con diabete di tipo 2, anche prima di iniziare la terapia con insulina, perché il rischio di episodi di ipoglicemia è molto limitato, oltre che per l’effetto di riduzione del peso corporeo, che è spesso elevato in questi pazienti. Sin dal 2016 molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1R possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto acuto del miocardio o l’ictus, e la mortalità associata. In particolare, uno studio recente in più di 17,000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e in sovrappeso o obesi, ha dimostrato che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus, fatali e non-fatali) rispetto a chi ha ricevuto placebo (una formulazione visivamente simile a semaglutide, ma senza contenere il farmaco). Dai risultati di questo studio emerge che è necessario trattare 67 pazienti con semaglutide per 34 mesi per prevenire uno di questi eventi (infarto o ictus). In altri studi in pazienti obesi o con diabete di tipo 2, soprattutto con ipertensione, gli agonisti GLP-1R hanno ridotto in modo significativo i valori di pressione arteriosa, indipendentemente dalla riduzione della glicemia e del peso corporeo, un effetto che può rendere conto anche della prevenzione cardiovascolare.

Altrettanto significativa è la notizia recente che lo studio FLOW, in più di 3,500 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, è stato interrotto per eccesso di efficacia del trattamento con semaglutide. L’agonista GLP-1R ha ridotto del 24% il rischio di progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale (e la necessità di dialisi o trapianto), oltre che il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto a chi ha ricevuto placebo. Inoltre dagli studi preclinici emerge la possibilità che gli agonisti GLP-1R abbiano anche altri effetti terapeutici oltre a quelli su diabete, malattie cardiovascolari e renali. Sembra ad esempio che abbiano un effetto neuroprotettivo nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer. Tuttavia, questi risultati incoraggianti attendono la validazione clinica in studi con sufficiente durata e adeguata numerosità di pazienti.

Si tratta di farmaci sicuri?

Gli agonisti GLP-1R sono diventati estremamente popolari, nonostante la mancanza di dati a lungo termine sulla loro sicurezza. Sono stati riportati eventi avversi seri, quali pancreatiti, ostruzione intestinale, paresi dello stomaco, comparsa di pensieri di suicidio (non confermata in studi più recenti, in più di 1.5 milioni di pazienti con diabete di tipo 2) o di autolesionismo. Tuttavia servono conferme a queste osservazioni. Per molti pazienti obesi e a rischio elevato di malattie cardiovascolari, diabete e malattie renali, probabilmente i benefici superano i rischi, almeno a breve termine.

Quando una persona perde molto peso in breve tempo, come capita con semaglutide e gli altri agonisti GLP-1R, si perde non solo grasso, ma anche la massa muscolare magra, in quanto introducendo meno alimenti ad elevato contenuto in proteine (ad esempio pollo, pesce, uova), vengono a mancare gli aminoacidi necessari a mantenere la muscolatura, e quindi la forza. D’altra parte vanno evitati alimenti ad alto contenuto di grassi, perché rendono dolorosa la sensazione di sazietà avvertita dal soggetto. Inoltre, chi assume questi farmaci ha spesso anche meno sete, con il rischio di disidratarsi; si raccomanda quindi di bere acqua a sufficienza, monitorandone la quantità assunta ogni giorno. C’è però anche un aspetto positivo. Chi è obeso e perde decine di chili, quasi sempre diventa molto più consapevole della qualità di ciò di cui si nutre. Temendo di riacquistare peso, queste persone tendono a evitare soprattutto gli snack, le bevande zuccherate e i dolci e, in generale, gli alimenti ipercalorici, e poveri dal punto di vista nutrizionale.

A chi si può prescrivere l’Ozempic?

In Italia semaglutide (Ozempic®) è rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) solo per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico:

a) come monoterapia, quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni;

b) in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.

Per quanto riguarda l’obesità, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recepito la valutazione positiva dell’Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) per semaglutide, approvando il farmaco anche per questa ulteriore indicazione, ma per ora non ne è prevista la rimborsabilità dal SSN. In sintesi, in Italia semaglutide ha l’indicazione anche per il trattamento dell’obesità, ma comunque solo a pagamento. A questo proposito è interessante osservare che le aziende produttrici di farmaci agonisti GLP-1R stanno adottando diversi nomi commerciali per lo stesso prodotto, in relazione all’indicazione terapeutica specifica (diabete di tipo 2 o obesità). Questo è anche il caso di semaglutide, in commercio col nome di Ozempic® per il trattamento del diabete di tipo 2 e col nome di Wegovy® (non ancora disponibile in Italia) per l’obesità. La spiegazione è che per il controllo del diabete è sufficiente una dose non superiore a 1 mg per settimana di semaglutide (Ozempic®) per raggiungere il massimo effetto sulla glicemia, mentre per l’obesità serve raddoppiare la dose (2.4 mg per settimana) per perdere più di 10 kg di peso. Visto il numero crescente di soggetti obesi, l’alto dosaggio necessario per ottenere anche solo una riduzione minima di peso, e i costi elevati del farmaco, si comprende come il SSN non possa per ora rimborsare la prescrizione di semaglutide per questi pazienti. Va infine considerato un aspetto etico: la corsa all’uso di semaglutide da parte di chi è obeso o semplicemente in sovrappeso (nonostante i costi e la ripresa di peso alla sospensione del trattamento), attualmente mette a rischio la disponibilità di Ozempic® per la popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 per cui il farmaco è indicato e rimborsabile dal SSN.

Perché grande attenzione e interesse sono rivolti all’obesità?

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce un individuo obeso secondo un parametro noto come “indice di massa corporea” (IMC), che si ottiene dividendo il peso corporeo (in kg) per il quadrato dell’altezza (m2). Secondo questa definizione un soggetto è obeso quando IMC è uguale o superiore a 30.0 kg/m2, mentre è sovrappeso quando IMC è compreso tra 25.0 e 29.9 kg/m2. L’obesità è considerata grave quando il peso corporeo supera del 60% quello ideale, cioè di circa 40 kg quello ideale. Si stima che nel mondo più di 770 milioni di adulti siano obesi, e la previsione per il 2030 è che il numero supererà il miliardo di individui. Si tratta di un problema enorme visto che l’obesità si associa al diabete di tipo 2 (quello che un tempo si definiva diabete dell’adulto) e, di conseguenza, alle sue complicanze renali, cardiovascolari e neurologiche.

Dieta, esercizio fisico e chirurgia per dimagrire?

Se si è in sovrappeso, o obesi, è opportuno rivolgersi al proprio medico per avere consigli su come dimagrire in maniera sicura e accertarsi che non vi siano altre cause. In genere, il modo migliore per perdere peso consiste nel combinare una dieta salutare con attività fisica regolare. Bisogna definire il proprio fabbisogno energetico, anche sulla base dell’attività svolta giornalmente. Inoltre, si deve stabilire un piano di attività fisica, anche solo una camminata a passo svelto di 30 minuti per 5 giorni a settimana, e non necessariamente un programma sportivo vero e proprio.

Nei casi più gravi, e sotto controllo medico, si può curare l’obesità con interventi chirurgici e con farmaci. La chirurgia dell’obesità, detta anche chirurgia “bariatrica”, è un’opzione terapeutica per indurre una buona perdita di peso (fino al 50% del peso corporeo in eccesso), ma può comportare alcuni rischi (complicanze, quali nausea, vomito, reflusso gastroesofageo). Questo intervento limita la quantità di cibo che si è in grado di assumere, e riduce l’assorbimento di cibo e calorie attraverso la riduzione delle dimensioni dello stomaco, e a volte la lunghezza dell’intestino. Il successo nella perdita di peso dipende anche dall’impegno che la persona adotta nelle modifiche a lungo termine delle abitudini alimentari e nell’impegno a svolgere attività fisica.