L’epilessia post-traumatica rappresenta il 10% di tutte le epilessie ed è una grave conseguenza neurologica del trauma cranico. L’epilessia post-traumatica si può sviluppare anche parecchi anni dopo l’evento traumatico. Tuttavia, ad oggi non abbiamo strumenti diagnostici in grado di individuare i pazienti ad alto rischio di sviluppare epilessia post-traumatica. Con il Laboratorio di Epilessia e Strategie Terapeutiche, stiamo conducendo una serie di studi nei modelli animali e nei pazienti per identificare una combinazione di biomarcatori predittivi di epilessia post-traumatica, utilizzando un approccio combinato che include studi di MRI, EEG, e la ricerca di proteine circolanti. Sapere in anticipo quali siano i pazienti traumatizzati che andranno incontro ad epilessia potrebbe avere implicazioni enormi per interventi atti a prevenire l’insorgenza o a rallentare/attenuare il decorso della malattia. Stiamo inoltre studiando nel modello murino l’efficacia di terapie mirate a prevenire lo sviluppo di epilessia dopo il trauma.

L’esposizione ripetuta a traumi cranici anche se di lieve entità, come spesso avviene negli sport da contatto, aumenta il rischio di neurodegenerazione e predispone alla demenza in età avanzata. Ad oggi non esistono trattamenti specifici in grado di prevenire gli effetti a lungo termine del trauma cranico di tipo sportivo. Inoltre, è necessario affinare gli strumenti diagnostici in grado di monitorare i danni microscopici causati del trauma cranico lieve. Abbiamo sviluppato un modello murino di trauma cranico lieve e ripetuto in grado di replicare alcuni aspetti salienti della patologia umana come lo sviluppo di deficit cognitivi a lungo termine associato a neuroinfiammazione. Questo studio ci ha permesso di identificare che i valori plasmatici del neurofilamento leggero (NfL), una proteina di origine assonale, se misurati acutamente dopo trauma, sono in grado di informare sull’entità del danno alla sostanza bianca prima dello sviluppo della compromissione cognitiva a lungo termine. L’identificazione di nuovi biomarcatori potrebbe avere importanti implicazioni per la valutazione delle conseguenze a lungo termine del trauma cranico sportivo, e dell’efficacia di nuovi approcci terapeutici.

L’utilizzo del modello animale è indispensabile per comprendere i meccanismi di patologia e testare nuove strategie terapeutiche. Tuttavia, sono necessari modelli preclinici semplificati al fine di ridurre l’utilizzo di animali e poter effettuare uno screening rapido di nuovi composti farmacologici e selezionare i più promettenti per i test in vivo. Abbiamo quindi sviluppato un nuovo modello in vitro di trauma cranico, utilizzando fettine organotipiche cerebrali corticali sottoposte a impatto controllato. Questo modello riproduce aspetti chiave della patologia traumatica: un danno tissutale focale che diffonde ad aree circostanti, aumentando nel tempo, con un impatto imponente sulla popolazione neuronale ed una attivazione gliale. Il trattamento con il secretoma derivato dalle cellule stromali mesenchimali ha portato ad una riduzione della morte cerebrale ed una specifica riduzione del danno neuronale, dimostrando la responsività di tale modello a trattamenti terapeutici. Il modello di fettine organotipiche potrà essere utilizzato come strumento di screening preliminare di candidati terapeutici al fine di ridurre l’utilizzo degli animali.

Una delle possibili cause di disabilità permanenti dopo il trauma cranico è la presenza di sangue nello spazio subaracnoideo. L’emorragia subaracnoidea (ESA) induce danno cerebrale attraverso una serie di eventi: il sanguinamento del vaso arterioso cerebrale iniziale determina un aumento repentino della pressione all’interno del cervello che dà origine a lesioni cerebrali precoci, responsabili della gravità clinica iniziale. La presenza di sangue nello spazio subaracnoideo determina una meningite chimica, fenomeni infiammatori persistenti ed un danno vascolare che nel 25% dei pazienti porta ad un’ischemia tardiva. Capire quali sono i meccanismi responsabili della progressione del danno cerebrale dopo emorragia subaracnoidea e che ruolo giocano i vari tipi di cellule infiammatorie nello sviluppo delle lesioni ischemiche tardive, è un aspetto fondamentale per la messa a punto di strategie terapeutiche. I nostri studi preliminari hanno mostrato che dopo ESA i pazienti hanno alti livelli liquorali di cellule T e che il loro livello è maggiore nei pazienti che sviluppano ischemia tardiva. Attualmente stiamo studiando il ruolo della risposta infiammatoria con particolare attenzione alle popolazioni di cellule T nello sviluppo di lesioni cerebrali precoci e dell’ischemia cerebrale tardiva dopo ESA. Inoltre, stiamo valutando l’utilizzo di biomarcatori circolanti e di neuroimaging indicativi della gravità del danno cerebrale utili per valutare l’efficacia di nuove terapie per l’ESA.

Il trauma cranico innesca processi patologici acuti e cronici, comprendenti eventi infiammatori e alterazioni molecolari, che contribuiscono alla morte neuronale e conseguente perdita funzionale. Accanto a fenomeni neurotossici, il danno traumatico induce anche eventi benefici (neurogenesi, angiogenesi, modificazioni infiammatorie e plasticità sinaptica) volti a riparare il danno cerebrale. Questi eventi spontanei, tuttavia, sono limitati nel tempo e inefficaci nel contrastare l’evoluzione del danno post-traumatico e la loro stimolazione e amplificazione risulta cruciale al fine di mitigare/riparare il danno cerebrale. Nel modello animale abbiamo dimostrato che le cellule stromali mesenchimali (MSC) proteggono il cervello traumatizzato attraverso processi immunomodulatori, protettivi, riparativi e rigenerativi, che determinano un miglioramento funzionale e strutturale del danno post-traumatico. Le nostre ricerche hanno permesso di porre le basi per un primo studio clinico che verrà condotto in collaborazione con tre ospedali Lombardi (Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Policlinico di Milano, e ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo). Lo studio sarà finalizzato a verificare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con MSC, somministrate per via endovenosa in pazienti con trauma cranico grave ricoverati in terapia intensiva, entro 48 ore dall’evento. I riscontri positivi che potrebbero emergere dallo studio sui pazienti avrebbero implicazioni terapeutiche di grande portata. Parallelamente, a livello preclinico, stiamo studiando il secretoma delle MSC, ovvero l’insieme dei fattori solubili rilasciati dalle cellule implicati nei processi di neuroriparazione e rigenerazione. Abbiamo dimostrato che la somministrazione del secretoma induce un miglioramento del danno funzionale e anatomico dopo trauma cranico sperimentale. Studi in corso sono volti a identificare i mediatori della protezione e definire gli aspetti preclinici che potrebbero influenzare la risposta terapeutica come l’eterogeneità del TBI, il sesso e l’età.