Abbiamo a disposizione un modello di topi con diabete di tipo 2 e malattia renale, strumento fondamentale per l’identificazione di meccanismi patogenetici e di nuove terapie per la ND. Lo stress ossidativo, causato dall'aumento dei radicali liberi e dalla riduzione delle difese antiossidanti, è un fattore chiave nella progressione della malattia. La sirtuina 3 (SIRT3), una deacetilasi mitocondriale, regola l'equilibrio ossido-riduttivo cellulare ed è ridotta durante l'iperglicemia. L'attivazione di SIRT3 ha dimostrato di ridurre lo stress ossidativo e migliorare la funzionalità renale. Stiamo inoltre studiando il ruolo dell'endotelio capillare glomerulare nella ND, dove si osserva una diminuzione della densità capillare peritubulare e anomalie nel glicocalice endoteliale nei topi con ND di tipo 2. Il trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) ha protetto il glicocalice e ridotto le anomalie capillari, evidenziando l'importanza di preservare queste strutture per prevenire la progressione della malattia.

Gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) sono farmaci approvati per il trattamento del diabete di tipo 2, con effetti protettivi sul rene. Recentemente abbiamo dimostrato l’efficacia di un SGLT2i in un modello di malattia renale non-diabetica caratterizzato da proteinuria e danno ai podociti. In topi BTBR ob/ob, che sviluppano ND di tipo 2, il trattamento ha limitato lo sviluppo di albuminuria, preservando l’ultrastruttura dell’endotelio glomerulare. Il farmaco esercita la sua azione riducendo l’espressione di VEGF-A nei podociti dei topi diabetici, limitando l’alterata espressione delle proteine endoteliali caveolina-1 e PV-1, coinvolte nella regolazione della permeabilità endoteliale. Questo effetto consente di preservare la funzione e l’integrità dell’endotelio glomerulare, migliorando la protezione renale nei modelli di malattia renale diabetica e non diabetica. Stiamo analizzando l'efficacia degli SGLT-2i nel trattamento della vasculite associata agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (AAV). Questa patologia autoimmune colpisce principalmente reni e polmoni ed è associata a malattie cardiovascolari. L’aumento dell’espressione di SGLT-2 nel glomerulo, in particolare nei podociti e nelle cellule epiteliali parietali della capsula di Bowman, così come nelle cellule T infiltranti il rene, suggerisce un potenziale ruolo terapeutico per gli SGLT-2i. Identificato il dosaggio ottimale di SGLT-2i in combinazione con una dose ridotta di immunosoppressori, saranno condotte analisi istologiche e funzionali per chiarirne i meccanismi reno-protettivi, cardio-protettivi ed immunomodulatori. Valuteremo l’impatto del farmaco sulle cellule glomerulari, l’infiammazione renale e sistemica, e l’adesione dei neutrofili all’endotelio. Lo studio indagherà anche il potenziale degli SGLT-2i nel prevenire le ricadute di questa patologia.

La nostra ricerca mira a sviluppare un trattamento più mirato, sicuro ed efficace per i pazienti con glomerulonefriti autoimmuni. Analizzando il trascrittoma glomerulare nei ratti con glomerulonefrite rapidamente progressiva in diverse fasi della malattia, intendiamo identificare i mediatori coinvolti nello sviluppo delle lesioni glomerulari e nella loro progressione ad uno stadio irreversibile. Successivamente, caratterizzeremo il ruolo dei mediatori identificati nel promuovere il danno in specifiche popolazioni cellulari glomerulari. Sulla base dei risultati ottenuti nel corso dello studio svilupperemo nuove strategie terapeutiche innovative che saranno testate in-vitro ed in-vivo.

Il recettore nucleare farnesoide X (FXR), altamente espresso nel fegato e nel rene, regola il metabolismo degli acidi biliari e dei lipidi, oltre a esercitare effetti anti-infiammatori e anti-fibrotici. Un agonista di FXR ha dimostrato proprietà reno-protettive in studi clinici sulla steatoepatite non alcolica e in modelli di malattie renali. In questo studio stiamo valutando l'efficacia di questa molecola in un modello sperimentale di rene policistico, utilizzando ratti PCK geneticamente predisposti a sviluppare cisti renali ed epatiche.

La sindrome emolitica uremica (SEU) è una rara malattia caratterizzata da anemia emolitica, trombocitopenia e trombosi, prevalentemente a livello renale. La forma atipica (aSEU) è di origine genetica e causa un'attivazione incontrollata del sistema del complemento. Abbiamo utilizzato topi con mutazioni nel Fattore H per comprenderne la patofisiologia. La mutazione peggiorava l'insufficienza renale e la trombofilia e aumentava l'attivazione del complemento e l'infiammazione. Un trattamento sperimentale con un antagonista del recettore del C5a si è dimostrato efficace nel migliorare la funzione renale, ridurre l'infiammazione e i depositi di complemento, suggerendo un nuovo possibile approccio terapeutico per il trattamento di questa malattia.