Abbiamo a disposizione un modello di topi con diabete di tipo 2 e malattia renale che rappresenta uno strumento fondamentale per l’identificazione di meccanismi patogenetici e di nuove terapie per la ND. La malattia diabetica è associata all'aumento dei radicali liberi dell'ossigeno ed alla riduzione delle capacità anti-ossidanti, che contribuiscono alla sua progressione. La sirtuina 3 (SIRT3), deacetilasi prevalente nei mitocondri, regola il potenziale ossido-riduttivo cellulare. La nostra ricerca ha evidenziato la diminuzione di SIRT3 durante l'iperglicemia, ma l'uso di un attivatore specifico è risultato efficace nel ridurre lo stress ossidativo nelle cellule renali, migliorando così la funzionalità renale. Dato il ruolo emergente dell'endotelio capillare glomerulare nella ND, stiamo studiando nuove terapie mirate per prevenirne le alterazioni o promuoverne la rigenerazione. Nei topi con ND di tipo 2 abbiamo osservato una riduzione della densità capillare peritubulare ed evidenziato anomalie nel glicocalice endoteliale grazie all’ analisi ultrastrutturale. Il trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) salvaguardava il glicocalice e attenuava le anomalie dei capillari, indicando l'importanza di preservare queste strutture durante lo sviluppo della malattia.

Gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) sono farmaci approvati per il trattamento del diabete di tipo 2, che oltre a ridurre l’iperglicemia hanno effetti di protezione sul rene. Recentemente abbiamo dimostrato l’efficacia di un inibitore di SGLT2 in un modello di malattia renale non-diabetica caratterizzato da proteinuria e danno ai podociti. In un altro studio in topi BTBR ob/ob, che sviluppano nefropatia diabetica di tipo 2, abbiamo dimostrato che il trattamento con un inibitore di SGLT2 limitava lo sviluppo di albuminuria preservando l’ultrastruttura dell’endotelio glomerulare, che era completamente sovvertita in questi animali. Durante lo studio dei possibili meccanismi attraverso i quali l’inibitore di SGLT2 era in grado di preservare l’endotelio glomerulare, abbiamo dimostrato che il farmaco riduceva l’aumentata espressione di VEGF-A nei podociti dei topi diabetici, limitando a livello endoteliale l’alterata espressione delle proteine caveolina-1 e PV-1 per le quali VEGF-A rappresenta uno stimolo. Queste proteine sono coinvolte nella regolazione della permeabilità endoteliale e la loro normalizzazione preserva la funzione dell’endotelio glomerulare e la sua permeabilità.

La glomerulopatia da C3 (C3G) è una malattia rara causata da un’anomala attivazione del sistema del complemento che porta ad insufficienza renale cronica. Il Laboratorio ha a disposizione topi deficienti per il Fattore H (una proteina regolatoria del complemento) che sviluppano spontaneamente C3G, con attivazione aberrante del complemento che porta al consumo di C3 circolante e all’accumulo di depositi di C3 nel rene. In topi aploinsufficienti per il fattore H (topi Cfh+/-) abbiamo dimostrato che il trattamento con “small interfering” RNA (siRNA), in grado di silenziare in modo selettivo l’espressione di C3 nel fegato, limitava l’attivazione della via alternativa del complemento, riducendo la frammentazione di C3 e fattore B circolanti. Il trattamento con C3 siRNA riduceva i depositi glomerulari di C3 e rallentava la formazione di depositi elettrondensi a livello mesangiale e subendoteliale. I risultati ottenuti indicano che il silenziamento selettivo di C3 nel fegato mediante siRNA può essere considerata una strategia terapeutica rilevante per il trattamento di pazienti con C3G associata all'aploinsufficienza di fattore H. La sindrome emolitica uremica (SEU) è una rara malattia caratterizzata da anemia emolitica, trombocitopenia e trombosi, prevalentemente a livello renale. La forma atipica (aSEU) è di origine genetica e causa un'attivazione incontrollata del sistema del complemento. Abbiamo utilizzato topi con mutazioni nel Fattore H per comprenderne la patofisiologia. La mutazione peggiorava l'insufficienza renale e la trombofilia e aumentava l'attivazione del complemento e l'infiammazione. Un trattamento sperimentale con un antagonista del recettore del C5a si è dimostrato efficace nel migliorare la funzione renale e ridurre l'infiammazione, suggerendo un nuovo possibile approccio terapeutico per il trattamento di questa malattia.